第一章　药物的基本知识

第一节　药物化学结构与药效的关系

药物的构效关系（SAR），即药物的化学结构与药效的关系是药物化学课程的核心问题，通过药物构效关系的研究，才能将不同来源的先导化合物逐步优化，达到提高其活性，降低毒性的目的。

在研究此问题之前，首先应该了解药物进入生物体内后发生药效的过程，这个过程分为三个阶段（见图1-1）：①药剂学阶段（Pharmaceeutical Phase），即选择适合的给药途径和剂型，使药物在生物体内达到最佳的治疗效果；②药代动力学阶段（Pharmacokinetic Phase），包括药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面；③药效学阶段（Pharmacodynamic Phase），主要是药物与目标靶点的相互作用产生药效的过程。

药物在分子水平上根据其化学结构对药效的影响程度，分为结构非特异性药物和结构特异性药物。前者的药效主要受药物分子的理化性质影响，与其化学结构关系不大；而后者的生物活性除了与其理化性质有关外，还与化学结构有紧密关系，往往药物的化学结构与目标靶点（受体）之间的相互作用的契合度和强度决定着药物药效。大多数药物都属于后者，因而研究药物构效关系时要研究药物的理化性质和结构因素对药效的影响。

药物产生药效的决定因素有两个：一是药物必须以一定的浓度到达作用部位，即药物进入人体后，经过药代动力学阶段后，能够到达作用靶点；二是药物和作用靶点（受体）能够相互作用，产生生物效应，即药物的化学结构，能否进入目标受体，并与受体形成以氢键、共价键、范德华力等具有稳定作用力的复合物。

综上所述，影响药效主要因素有药物的结构因素和理化性质。

一、药物的结构因素对药效的影响

药物的结构因素包括药物的基本结构、官能团变化以及立体因素对药效产生的影响。

1.药物的基本结构对药效的影响

在药物研究过程中，人们发现具有类似药理作用的药物，往往具有相同或者相似的结构部分，它们被称为药物的基本结构。如具有磺酰脲结构的药物往往具有降血糖作用；具有β-内酰胺类药物往往作为抗生素用于抗菌。

药物的基本结构往往是特异性药物具有何种活性的标记，是药物产生活性必不可少的基元。在药物的结构改造和新药设计中，往往保持药物的基本结构不变，改变其局部基团或原子，以此来改变药物的理化性质，达到提高药效和降低毒性的目的。

2.药物的官能团变化对药效的影响

结构特异性药物与受体结合，形成稳定的复合物才能发挥药物生理活性。而要形成稳定的复合物主要依赖于药物分子的大小、形状和电子分布。而这些因素归根到底还是由药物的化学结构决定。在药物基本结构不变的情况下，不同的局部官能团变化往往使得药物的理化性质、体内代谢，甚至连生理活性也发生改变。因而研究官能团变化对于先导化合物的进一步优化具有积极的指导意义。

（1）烃基　药物中引入烃基具有增加疏水性、降低解离度、增加空间位阻、增加稳定性的作用。如雌二醇（Estradiol）的17位碳上的β羟基在体内易被代谢氧化，不能口服。在17位碳上α位引入乙炔基变成炔雌醇（Ethinylestradiol），则增加了分子的空间位阻，不易被代谢，口服有效。

（2）卤素　卤素原子具有较大的电负性，为强吸电子基，能够影响化合物的电荷分布，往往能增强药物原有活性。如神经激肽1（Neurokinin 1，NK1）受体拮抗剂N-乙酰-L-色氨酸-苯甲酯的苯环上的3、5位接上两个三氟甲基，发现其拮抗作用增加了1000倍，活性大大提高。除此之外，增加卤素原子能够增强化合物的脂溶性。如新一代的全身麻醉药中有较多的卤素原子，如氟烷（Halothane），能够通过血脑屏障进入中枢神经系统，达到全身麻醉的作用。

（3）羟基和巯基　羟基的存在一方面能增加化合物的水溶性，降低药物毒性，如解热镇痛药非那西汀（对乙氧基乙酰苯胺）原本具有较大的毒副作用，将其乙氧基用羟基取代变成扑热息痛后，毒性大大降低；另一方面可以增加分子与受体的结合力，如吗啡、多巴胺等大多含羟基的化合物与受体之间存在氢键的作用，以此可增强药物活性。

与羟基相比，巯基的存在会使化合物的水溶性增加较小，但是脂溶性会较醇高。巯基化合物易与金属离子或一些酶的吡啶环形成复合物，因此对代谢有显著影响。

（4）酸性和碱性基团　常见的酸性基团有羧基（COOH）、磺酸基（SO3H）、磷酸基（H2PO4）、四唑基等。酸性基团对药物具有两个作用：一方面可以使药物增加水溶性，如抗肿瘤药物CA-4，由于体内水溶性不高，因而活性较低，经过改进，变成CA-4的磷酸钠盐，水溶性大大提高，生物利用度也随之提高；另一方面的作用能改变药物生理活性，如具有抗菌防腐作用的苯酚的邻位增加羧基后变成水杨酸，就具有抗炎作用。

常见的碱性基团有：氨基（NH2）、肼基（NH2NH2）、胍基［NHC（NH）NH2］以及含氮杂环等。碱性基团对药物也具有两方面作用：一方面也能增加水溶性；另一方面由于氮原子存在孤对电子，容易与受体中的氢原子形成氢键，因而其与受体的作用会加强。如三嗪、四嗪类化合物上的氮原子容易与受体形成氢键。

3.药物的立体因素对药效的影响

药物除了官能团变化会给药效带来影响外，立体因素也是影响药效一大原因。药物的立体因素包括光学异构、几何异构和构象异构。

（1）光学异构　具有手性中心的药物具有手性对映体，如有一个手性中心的药物有一对手性对映体，两个手性中心的药物往往有两对手性对映体。少数药物手性对映体具有相同药理作用和强度，如抗组胺药异丙嗪（Promethazine）；大部分手性对映体具有类似的药理作用，但作用强度有明显差别，如局麻药氯胺酮（Ketamine），其右旋体的止痛和安眠作用是左旋体的3倍和1.5倍；部分手性药物的一个对映体有活性，另一个没有活性，如抗氧化药硫辛酸（Lipoic Acid），其右旋体具有很好的抗氧化和抗辐射活性，但左旋体基本无活性；还有少量药物，其手性对映体具有完全不同的药理作用，如抗疟疾药物奎宁（Quinine），其对映体奎尼丁（Quinidine）具有抗心律失常的作用。这与药物手性中心是不是与受体结合的中心位点有关。

（2）几何异构　几何异构，又叫顺反异构，是分子中由于双键不能自由旋转且同一个双键碳上连有不同的基团引起的，一般指不饱和烃（包括烯烃、炔烃）的双键，也有CN双键，NN双键及环状等化合物的顺反异构。几何异构一般有一对异构体，称为顺式（cis-或Z-）和反式（trans-或E-）异构体。由于几何异构体中的官能团往往相差较大，因而其理化性质和药效往往有较大的差别。如抗肿瘤药CA-4，其对于微管蛋白受体抑制活性Z式远好于E式活性；己烯雌酚（Diethylstilbestrol）的雌激素活性E式远好于Z式。

（3）构象异构　构象异构是分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象。神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。顺式构象作用于H1受体，反式构象作用于H2受体。

二、药物的理化性质对药效的影响

无论是非特异性药物还是特异性药物，它们的药效都受到药物本身理化性质的影响。药物的理化性质主要在药代动力学阶段，即药物进入人体后，在吸收、代谢环节对药效产生较大的影响。药物的理化性质主要体现在药物的溶解度和解离度。

1.药物的溶解度

药物不论以任何的剂型和途径进入人体，都要通过层层细胞膜，进入血液、细胞液等体液中。而要通过细胞膜，就需要药物具有一定的脂溶性；能够随血液运输到作用部位或进入细胞液又需要药物具有一定的水溶性。因而一般药物要具备一定的脂溶性和水溶性才能最终发挥药效，这也往往体现在较多的药物结构中，如解热镇痛药阿司匹林的结构中，具有水溶性的羧基，同时还存在脂溶性的酯基。

一般用药物的分配系数（P）来定量地说明药物的脂溶性和水溶性的好坏。较早且常用来计算分配系数的方法是将药物溶解在正辛醇（Co）和水（Cw）中，计算它们的浓度比（P=Co/Cw），P值越大，表明药物的脂溶性越好。

药物的结构变化对其溶解度有较大的影响。如引入烷基、卤素、芳基等可以增加药物的脂溶性；而引入氨基、肼基等碱性或羧基、磺酸基等酸性基团能够增加药物的水溶性。这种思路往往应用于先导化合物结构优化中。随着计算机科学的发展，现有计算机软件可以根据化合物结构直接计算其理论分配系数，这对加快药物化学研究与发展起了重要的指导意义。

2.药物的解离度

有机药物多数为弱酸或者弱碱性，在体液（血液、胃液、肠液和细胞液）中能部分解离，即其离子型和分子型在体液中会同时存在。通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。

药物的解离度，即解离分子与未解离的分子比例，由解离常数（pKa）和体液的pH的决定。每个药物都有一个固定的pKa值。弱酸性或弱碱性药物的pKa都是该药在溶液中50%离子化时（即解离分子与未解离分子的比值为1）的pH值。对弱酸性药物而言，如果环境的pH值越小，那么未解离的药物浓度就越高；对于弱碱性药物，如果环境pH越大，则未解离的药物浓度就越高。往往根据药物的pKa值和环境pH值，能够计算药物在此环境中未解离分子与解离分子的浓度比。

酸类：　碱类：

【举例】　已知阿司匹林的解离常数pKa是3.5，现计算其在胃液（pH=1.5）中的解离情况。

根据上述公式：

结果可以发现，阿司匹林的未解离分子远远多于解离分子，因而在胃液中，阿司匹林几乎以分子形态存在，这就促进了它在胃中的吸收。