第17章　淋巴细胞增多的诊断思路

淋巴细胞是白细胞的一种,根据免疫表型分为B淋巴细胞和T淋巴细胞。淋巴细胞增多指外周血淋巴细胞计数增加,超过正常上限。临床中许多情况可以出现淋巴细胞计数增多,主要包括恶性淋巴细胞增多和继发性淋巴细胞增多。临床中可以淋巴细胞增多症为诊断切入点进行分析。

患者起病急,多有贫血、出血、感染或骨痛症状,血常规可出现淋巴细胞增多,多同时有血红蛋白和血小板计数减低,骨髓穿刺涂片分类原始、幼稚淋巴细胞比例≥20%即可明确诊断。

B-CLPD是一大类外周血有克隆性B淋巴细胞增多的疾病,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B-幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、毛细胞白血病(HCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)白血病期、滤泡淋巴瘤(FL)白血病期、边缘区淋巴瘤(MZL)白血病期、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)。详见本书相关章节。

是一种由人类T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)感染引起的恶性T淋巴细胞增殖性疾病。诊断主要靠组织学或病理学证实有T淋巴细胞肿瘤,外周血可见异常T淋巴细胞,HTLV-1阳性。

根据克隆情况可分为克隆性和非克隆性,前者为大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL),根据免疫表型可分为T-LGLL和NK-LGLL。T-LGLL起病较缓慢,中老年人多见,患者可以没有症状,也有患者表现为脾大、反复感染等,常合并自身免疫性疾病,免疫表型呈T细胞表型, TCR重排阳性。NK-LGLL起病相对较急,常有不明原因的高热和肝、脾、淋巴结肿大等,免疫表型呈NK细胞表型,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)阳性。

表现与B-PLL类似,免疫表型为T淋巴细胞标记。

指外周血存在低水平单克隆B淋巴细胞。患者外周血B淋巴细胞计数升高,但<5×10 ⁹/L,其免疫分型显示B淋巴细胞存在克隆性异常(κ∶λ>3∶1或<0.3∶1),但患者无发热、盗汗、体重减轻或肝、脾、淋巴结肿大等临床症状体征,血常规显示血红蛋白和血小板计数正常。

常见于各种病毒感染,如巨细胞病毒、麻疹、风疹、水痘、病毒性肝炎等。也可见于百日咳杆菌、结核杆菌、布氏杆菌、梅毒螺旋体、获得性人类免疫缺陷病等感染。

EB病毒是一种嗜淋巴细胞病毒,绝大多数EB病毒感染为无症状亚临床感染,有些患者感染后会发生过激的免疫反应,根据反应程度不同,可分为传染性单核细胞增多症(IM)、慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)、EB病毒相关T淋巴细胞增殖性疾病以及淋巴瘤,后者已经属于恶性肿瘤。

是一种由EB病毒感染的急性感染性自限性疾病,主要见于儿童和青少年,以发热、咽扁桃体炎、肝脾淋巴结肿大、皮疹、肝功能损害、外周血淋巴细胞比例增多为主要表现,外周血涂片可以发现异形淋巴细胞比例超过10%,EB病毒抗体检查阳性。

少数患者感染EB病毒后病毒持续活动性复制,反复出现慢性或活动性IM样症状,EBV抗体滴度异常升高,持续超过6个月。

好发于儿童及青少年,临床表现类似于高度侵袭性淋巴瘤,可以有高热、盗汗、消瘦、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、多系统受累、LDH明显升高等,在感染组织中发现有异常T/NK淋巴细胞浸润,但形态学缺乏特征性改变,EBER阳性。这种类型因没有特征性病理表现,临床容易误诊及延误诊断,预后极差。

诊断主要依靠病理。

哮喘、外科手术、急性心衰、感染性休克、心肌梗死或癫痫状态等可伴有淋巴细胞计数短暂升高,数小时内可恢复。

如类风湿关节炎,淋巴细胞增多是其疾病活动的表现之一。

如胸腺瘤等,可引起淋巴细胞增多。

长期吸烟、超敏反应、脾切术后、药物诱导等。

高某,女,56岁,因“腹胀4年余,发现淋巴细胞升高2个月余”于2014年5月23日入院。患者4年余前无明显诱因出现腹胀,偶伴有腹痛,为上腹部持续性胀痛,无乏力、发热、畏寒、寒战,无恶心、呕吐,无腹泻等。到当地医院就诊,B超示脾大,血常规示血小板減少,考虑为“白血病”可能,遂于我院就诊。门诊骨髓涂片示正常骨髓象、未发现异常细胞(未见报告单),未予以特殊治疗,定期复查血常规无明显异常。2个月前就诊于当地医院,血常规示WBC 13.59×10 ⁹/L,L 9.49×10 ⁹/L(比例69.8%),Hb 130g/L,PLT 127×10 ⁹/L,腹部彩超示胆囊小息肉、脾大。4月24日再次就诊于我院门诊,骨髓涂片见14%异常淋巴细胞,边缘不齐,有毛刺状瘤状突起现象,结论是慢性淋巴细胞增殖性疾病骨髓象;骨髓流式细胞学检查见CD19 ⁺细胞占21.4%,其抗原表达HLA-DR 99.8%、CD20 99.9%、CD79a 91.8%、CD22 99.8%、CD5 1.5%、CD11c 84.4%、CD25 0.8%、CD103 0%,现为进一步诊治收入我科。患者自起病以来,无发热、畏寒,无乏力、盗汗,无头晕,无咳嗽、咳痰,无恶心、呕吐、腹泻等不适,精神可,胃纳、睡眠一般,近半年体重減轻3.5kg。

既往史:有“高血压病”病史5年,血压最高160/100mmHg,未规律服药及监测血压。自诉有“冠心病”病史10余年,偶有胸闷发作,自服“丹参滴丸”可缓解。

体格检查:T 36.3℃,P 84 次/分,R 20 次/分,BP 150/90mmHg。发育正常,营养中等,神志清楚。全身皮肤无皮疹、结节及黄染。浅表淋巴结未扪及肿大。巩膜无黄染。胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音;心率84次/分,律齐,心音正常。腹平软,无压痛及反跳痛,肝肋下未及,脾(侧卧位)肋下刚可扪及,无压痛,肠鸣音正常,双下肢无水肿。神经系统生理反射正常,病理反射未引出。

血常规结果见表17-1。

大、小便常规未见异常。

血生化:ALT 13U/L,AST 18U/L,LDH 234U/L,ALP 66U/L,sCr 62μmol/L,Ca ²⁺2.21mmol/L,ALB 40.6g/L,TBIL 7.0μmol/L。

乙肝两对半:HBsAb(+),余阴性;HBV-DNA定量<100IU/ml;肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均阴性。

体液免疫7项:IgA 0.41g/L↓,IgM 0.91g/L↓,IgG 8.12g/L↓,κ链 5.81g/L↓,λ链3.38g/L↓。

心电图:T波改变。

腹部B超:轻度脂肪肝,脾大(长轴15.4cm,厚径6.0cm,未见异常回声);胆囊、胆管、胰腺、双肾、膀胱、输尿管超声检查未见异常,腹膜后未见异常淋巴结肿大。

全身PET-CT检查:①脾大,代谢未见增高,中轴骨及四肢长骨近端骨髓代谢未见增高,需结合临床考虑;②大脑镰钙化灶;右肺中叶内侧段纤维灶;③副脾;④主动脉及其分支动脉硬化;⑤多个椎体骨质增生;余所见部位PET-CT显像未见异常代谢病灶。

骨髓涂片(2014年4月24日门诊):骨髓增生活跃,淋巴系统明显增生,见14%异常淋巴细胞,边缘不齐,有毛刺状瘤状突起现象;外周血涂片:白细胞增多,分类以淋巴细胞为主,其中异常淋巴细胞占31%。结论:考虑慢性淋巴细胞增殖性疾病骨髓象。

骨髓流式细胞学检测(门诊):P1为CD19 ⁺的细胞,比例约占有核细胞的21.4%;P1抗原表达如下:HLA-DR 99.8%,CD34 1.0%,CD79a 91.8%,CD20 99.9%,CD22 99.8%,CD5 1.5%,CD10 0.1%,CD103 0.0%,CD25 0.8%,CD11c 84.4%,SIgM 12.4%,SIgD 1.8%,SIgG 0.7%,sκ2.6%,sλ2.5%。

骨髓涂片(入院后):骨髓增生活跃,异常淋巴细胞占18%(图17-1),不规则,见云雾状突出,胞质少,灰蓝色,无颗粒,胞核类圆,染色质致密,少部分细胞见核仁1～2个。外周血涂片:白细胞增多,分类以淋巴细胞为主,见异常淋巴细胞占27%。结论:考虑慢性淋巴细胞增殖性疾病骨髓象。

骨髓流式细胞学检测:P1为CD19 ⁺B淋巴细胞,比例约为8.1%;抗原表达如下:CD20 79.4%,CD24 43.9%,FMC-7 69.5%,CD38 39.8%,CD138 1.4%,CD54 79.6%,CD56 1.3%,CD23 4.1%,CD23 4.1%,sκ 4.2%,sλ 5.4%。

骨髓FISH检测:CCND1阴性。

骨髓活检病理:小灶淋巴样细胞CD20(+),CD79a少量(+),散在分布,CD3、CD5显示小淋巴细胞散在分布,粒系细胞MPO(+),病变不能除外淋巴细胞性肿瘤浸润骨髓可能,但由于增生淋巴细胞灶过小,不适于继续加做免疫组化确定其性质,难以明确诊断,需结合临床其他检查结果综合考虑,必要时再取材送检。

该患者为中老年女性,慢性病程,以腹胀为首发症状,血常规提示白细胞偏高以淋巴细胞升高为主,影像学检查提示脾轻度大,多次骨穿及流式细胞学检查提示为慢性B淋巴细胞增殖性疾病。

患者的诊断可以从淋巴细胞增多、脾大查因等为切入点进行分析,见本书相关章节,本病例从淋巴细胞增多为切入点进行分析。患者骨髓涂片及流式细胞学检查结果提示患者存在异常B淋巴细胞,因此患者恶性淋巴细胞增多可以明确。患者骨髓未见原始幼稚淋巴细胞增多,可以排除急性淋巴细胞白血病;骨髓异常淋巴细胞免疫表型为B细胞性,可以排除T/NK淋巴细胞增殖性疾病;患者有脾大,可以排除MBL。故患者诊断慢性B淋巴细胞增殖性疾病基本可以明确,具体类型分析如下(可参见本书相关章节):①CLL,患者CD5(-)、CD23(-),不支持 CLL诊断;②MCL,CD5(-)、CCND1(-),不支持 MCL;③FL,患者CD10(-),不支持FL;④LPL,患者异常B淋巴细胞表达CD38,注意LPL可能,待病理活检结果;⑤B-PLL,患者外周血幼稚淋巴细胞比例<55%,不支持PLL诊断,且PLL病程进展较快,常合并贫血、血小板减少,该疾病不支持;⑥HCL和MZL,患者脾大,异常淋巴细胞可见毛刺状突起,免疫表型分析异常B淋巴细胞表达CD11c,支持HCL或SMZL诊断可能,因为两者的治疗有较大差别,HCL治疗可以使用2-氯脱氧腺苷(2-CDA)单药单疗程即可获得较好效果,而SMZL的支持需多个疗程的化疗,故需仔细鉴别。

该病例HCL和SMZL的鉴别可以从以下几个方面进行:①病程及临床症状和体征,该患者病程4年,无发热、盗汗,血常规显示血红蛋白和血小板正常,病情发展缓慢,比较符合SMZL惰性淋巴瘤的病程发展,若为HCL,则病情进展较快;②从流式细胞学来看,HCL和SMZL两者均可有CD11c的表达,但一般来说其在HCL的表达强度要高于SMZL,该病例CD11c的表达80%以上,似乎倾向于HCL,但HCL的患者CD103几乎均(+),该患者CD103为(-),不支持HCL的诊断,而倾向于SMZL;③从病理形态上来看,若有脾的病理,HCL多侵犯红髓,而SMZL多侵犯白髓,但因该患者脾仅轻度大,无压迫症状及脾亢表现,行脾切尚为时过早,HCL和SMZL的细胞形态在胞质透亮度、紧致度等方面也有区别,需有经验的病理科医师仔细鉴别;④在影像学方面,毛细胞白血病的脾CT病灶多为均匀分布,而脾边缘区淋巴瘤的脾CT多表现为结节状不均匀分布,从该患者的全身PET-CT上看,脾的累及为结节状不均匀分布,比较支持脾边缘区淋巴瘤的诊断。综合以上分析,该患者目前诊断考虑慢性B淋巴细胞增殖性疾病(脾边缘区淋巴瘤可能性大)。因患者骨髓活检考虑病变不能除外淋巴细胞性肿瘤浸润骨髓可能,可再次取骨髓病理送检。

再次送检骨髓活检病理,结果回报:小灶淋巴样细胞CD20(+),CD79a少量(+),散在分布,CD3、CD5显示小淋巴细胞散在分布,粒系细胞MPO(+),CCND1(-),CD21(-),病变符合脾边缘区淋巴瘤累及骨髓(图17-2)。

考虑患者目前尚无治疗指征,嘱患者定期复查及随访。至今已随访1年余,患者一般情况良好,血常规较前无明显改变,脾无明显改变。

刘某,男,21岁,因“咽痛10天,发热4天,皮疹1天”于2011年2月15日入院。患者10天前无明显诱因出现咽痛不适,不伴咳嗽、咳痰、声嘶、咽异物感不适,至当地医院就诊,诊断为“急性扁桃体炎”,予以输液治疗(具体不详),自觉咽痛好转不明显。4天前患者出现发热,最高体温达39℃,无剧烈头痛,无恶心、呕吐,再次至当地医院就诊,予抗感染治疗后患者咽痛有所好转,但仍有反复发热,体温最高39.6℃。1天前患者出现全身暗红色皮疹,不伴有瘙痒,为进一步诊治转诊我院。病程中患者精神、饮食、睡眠差,体重下降2.5kg。

既往史:平素身体健康状况良好,有过敏性鼻炎病史及慢性扁桃体炎病史,否认高血压病、糖尿病、冠心病。

体格检查:T 38.2℃,P 125 次/分,R 20 次/分,BP 116/77mmHg。发育良好,神志清楚,精神欠佳。颈部、胸背部、腹部及膝关节以上皮肤可见红色斑疹,压之可褪色。全身皮肤无发绀及黄染。双侧颈部可触及多个直径1.5～2.0cm肿大淋巴结,质中,无压痛,活动度好,与周围组织无明显粘连,局部皮肤未见明显红肿,无溃疡、瘢痕。巩膜无黄染。咽红,双侧扁桃体Ⅱ度肿大,局部红肿并可见脓性分泌物及白色假膜附着。胸廓对称无畸形,胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心率125次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软,无压痛及反跳痛,肝肋下未扪及,脾大肋下2cm,质中,无压痛,移动性浊音阴性,肠鸣音正常。脊柱、四肢无畸形,活动正常。神经系统阴性。

血常规:WBC 8.45×10 ⁹/L,L 5.35×10 ⁹/L↑,单核细胞0.75×10 ⁹/L,Hb 160g/L,PLT 172×10 ⁹/L。

大、小便常规均未见异常。

血生化:ALT 174U/L↑,AST 134U/L↑,GLB 37.6g/L↑,LDH 118U/L,余无特殊。

出凝血常规未见异常。

风湿病组合Ⅰ、体液免疫7项、SLE 5项、风湿病组合Ⅱ、ANCA组合、抗磷脂综合征组合均未见异常。

心电图:窦性心动过速。

胸片:心、肺未见异常。

腹部B超:脾大,长轴13.6cm,余无异常。

骨髓涂片:刺激性骨髓象;外周血涂片见23%异型淋巴细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)(图17-3)。

发热、淋巴结肿大查因:传染性单核细胞增多症?

该患者为青年男性,急性起病。因“咽痛10天,发热4天,皮疹1天”入院。临床表现主要包括发热、淋巴结肿大、扁桃体炎、皮疹、脾大、肝功能损害,外周血涂片可见异形淋巴细胞。

患者的诊断可以从发热查因、淋巴结肿大查因、淋巴细胞增多等为切入点进行分析,本病例从淋巴细胞增多为切入点进行分析。淋巴细胞增多有恶性淋巴细胞增多和反应性淋巴细胞增多,患者起病较急,临床表现主要包括发热、淋巴结肿大、扁桃体炎、皮疹、脾大、肝功能损害,骨髓涂片未见异常增殖细胞,因此考虑患者为反应性淋巴细胞增多可能性大。具体病因分析:①感染,患者青年,急性起病,有发热、咽扁桃体炎等感染的证据,感染引起淋巴细胞增多的可能性大。病原体分析:结合患者同时有皮疹、颈部淋巴结肿大、脾大、肝功能损害及外周血发现异形淋巴细胞高达22%,而骨髓检查未发现异形淋巴细胞,亦未见其他异常细胞浸润,因此考虑EB病毒引起传染性单核细胞增多症的可能性大,进一步完善EBV血清学检查有助于明确。胸片未见异常,不支持结核可能,必要时可予以淋巴结活检排除淋巴结结核及淋巴瘤等。②自身免疫性疾病,部分风湿免疫性疾病患者可出现反复发热、皮疹、颈部淋巴结肿大,但患者外周血涂片可见多量异形淋巴细胞而风湿免疫相关检查均未见异常,不支持此类疾病可能。

进一步感染相关检查:EB病毒IgM(+)、IgG(+)、IgA(-),CMV-IgM、IgG正常;风疹病毒-IgM阴性、弓形虫-IgM阴性、单纯疱疹病毒(1型+2型)IgM(-);肝炎系列和乙肝两对半阴性;HIV抗体和梅毒组合阴性。

传染性单核细胞增多症

入院后予抗病毒、护肝、糖皮质激素等治疗后患者热退,淋巴结消退,脾缩小,皮疹消失,肝功能好转出院。

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