第11章　乳酸脱氢酶升高的诊断思路

乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)是一种糖酵解酶,参与体内能量代谢,广泛存在于机体的各种组织中。LDH是由H亚基(心型)和M亚基(肌型)组成的四聚体,根据亚基不同组成5种同工酶,分别命名为LDH1(H4)、LDH2(H3M)、LDH3(H2M2)、LDH4(HM3)、LDH5(M4)。LDH同工酶分布具有一定的组织特异性,如LDH1、LDH2主要存在于心肌、红细胞;LDH3主要存在于肺、脾、胰、甲状腺、肾上腺;LDH4、LDH5主要存在于肝、骨骼肌,各组织器官及其疾病相应增高的同工酶,详见表11-1。

LDH增高可见于全身各大系统疾病,常见于各种肝病、急性心肌梗死、恶性肿瘤等疾病。LDH增高对多种疾病谱的诊断具有较高的灵敏性,但特异性较差。监测LDH同工酶具有病变组织定位的作用,可使诊断特异性增高。

LDH水平很大程度上可以反映富含LDH的细胞增殖、代谢的生物学性状,在血液系统疾病中,因红细胞内LDH含量高,一些贫血性疾病、溶血性疾病常出现不同程度LDH增高,各种血液系统恶性肿瘤因存在恶性细胞的增殖,也常出现LDH增高,因此LDH增高可以作为一些造血系统疾病的诊断线索。

本章节主要叙述可能导致LDH增高的造血系统疾病,以及较易累及血液系统的可导致LDH增高的造血系统外的疾病。

由于红细胞破坏过多,超过骨髓代偿能力而发生的贫血。根据红细胞被破坏场所、病因及病程,不同类型的HA可有不同的临床表现及特点,贫血、黄疸是各种HA的共同临床表现,确诊需同时具备红细胞破坏增加及代偿增生的实验室证据。

红细胞内LDH含量水平为血浆含量的100多倍,溶血时,因红细胞破坏导致血清LDH升高,在临床疑诊HA时,如有间接胆红素升高、尿胆原增多等红细胞破坏增多证据,网织红细胞增高等红细胞代偿增生证据同时存在,LDH升高可作为红细胞破坏增多的证据,辅助诊断溶血性疾病。

细胞核DNA合成障碍所致贫血,核质发育不平衡,血细胞发生巨幼样变,主要病因为缺乏叶酸和维生素B ₁₂。临床主要表现为大细胞性贫血,多伴全血细胞减少,除贫血外,可有恶心、呕吐、舌炎、黄疸、精神神经症状,部分患者有牛肉舌或镜面舌的典型体征。除血常规异常外,实验室检查常有叶酸和(或)维生素B ₁₂水平降低;骨髓象示红系增生旺盛,各系细胞巨幼样变;生化检查可发现间接胆红素轻度增高、LDH显著增高。

值得注意的是,MA的LDH水平增高通常较其他各种贫血性疾病更为明显,且随治疗有效而下降。其增高的机制与体积较大的红细胞在通过直径仅2～3μm的窦道时被大量破坏,释放大量LDH有关。对临床上血常规表现为大细胞性贫血,伴或不伴其他两系异常的患者,如LDH明显增高,应考虑MA可能,血清叶酸及维生素B ₁₂水平检测可明确诊断。

一种少见的弥散性微血管血栓-出血综合征,ADAMT13缺陷致巨大vWF多聚体形成,触发病理性血小板聚集是引发TTP的主要机制。典型患者具有发热、血小板减少、微血管病溶血、肾损害和神经精神症状,称“五联征”。实验室检查可发现贫血、血小板减少、外周血红细胞碎片增多、肾功能损害、间接胆红素升高、血清LDH水平升高等异常。

血清LDH水平是反映及检测TTP病情的一个重要指标,升高机制包括红细胞破坏释放及微小栓塞导致局部组织缺血坏死释放LDH,其增高水平不仅与临床病程、溶血程度及预后相关,还是TTP与其他疾病鉴别的重要参考指标,如与同时存在溶血、血小板减少的Evans综合征鉴别时,显著增高的LDH水平支持TTP诊断,可行外周血红细胞碎片、Coombs试验阴性进一步鉴别。

各种类型的淋巴瘤均可出现LDH增高,并且与其恶性程度、分期、预后相关。LDH在淋巴瘤增高的主要机制:①肿瘤细胞代谢异常增强及肿瘤细胞坏死,造成LDH释放入血增加;②肿瘤细胞快速增殖造成的缺氧环境及某些癌基因、抑癌基因的突变,激活缺氧诱导因子-1,后者诱导LDH、丙酮酸激酶等糖酵解酶基因的表达,促使这些糖酵解酶尤其是LDH的合成增加;淋巴瘤细胞恶性程度高、增殖速度快、分期晚均可导致肿瘤细胞代谢增强、加剧缺氧,从而诱导缺氧诱导因子-1表达增多,合成更多LDH。在临床工作中,对一部分“发热查因”患者常难以诊断,对此类患者,LDH增高的程度及速度是有价值的鉴别诊断信息,淋巴瘤所致发热血清LDH水平升高常比感染、风湿免疫或其他原因导致的发热更为明显,且随病情进展进行性增高,除发热外常伴血细胞减少、肝功能异常,对此类患者应早期识别,及时寻找可疑的病灶行组织学活检以尽早确诊。

MDS是一组异质后天性克隆性疾患,其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常,导致无效造血以及高风险向急性白血病转化。不同类型的MDS因骨髓增生程度及病态造血程度的不同,LDH可有不同程度增高,低增生性MDS及难治性贫血、难治性贫血伴铁粒幼细胞性贫血的LDH增高不明显或仅轻度增高,原始细胞增多及红系病态造血明显的MDS患者的血清LDH增高较为明显,一般多为轻中度增高,LDH增高的患者预后差,可能具有更高风险向白血病转化可能。

7%～12%的MM可出现LDH增高,其增高机制与淋巴瘤相似,LDH升高水平与疾病预后密切相关,通常提示预后差。

各种类型的骨髓增殖性疾病包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症。原发性骨髓纤维化(MF)等因为存在不同血细胞的明显增殖,因而均可有不同程度的LDH增高,测定LDH同工酶对鉴别各种骨髓增殖性疾病具有一定意义,如MF增高的主要是LDH3,而ET增高的主要是LDH1与LDH3。故如有条件者行LDH的同工酶检查,可作为该病鉴别较有意义的指标。

因为恶性细胞的大量增殖,可出现不同程度LDH增高,结合相应临床症状和体征,血清LDH升高对这些疾病具有一定的诊断提示意义,并且与肿瘤负荷及预后具有一定相关性。

一种多器官、多系统受累,进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病,分为遗传性及继发性两大类,成人以继发性HLH多见,最常见病因为感染及肿瘤,血液系统肿瘤以高度侵袭性淋巴瘤所致可能性大。HLH患者血清LDH水平常明显增高,增高的机制可能与原发病因及病情发展有关。

如前所述,LDH催化乳酸变成丙酮酸的氧化反应,广泛分布于各组织器官细胞中,故各个组织器官的疾病均可能导致LDH增高,这里主要简述常见且可能导致血常规异常的造血系统外疾病。

来源于各组织器官的恶性肿瘤均可有血清LDH水平增高,与肿瘤细胞侵袭破坏正常组织,导致组织细胞坏死释放LDH,以及恶性肿瘤细胞合成LDH增加有关,故LDH虽是酶类肿瘤标志物,但特异性不高,有条件者应结合其LDH同工酶的检测,有助于确定相应组织病变的诊断。

风湿免疫性疾病为全身性疾病,可累及全身各组织及器官,损害相应组织细胞,可导致LDH明显升高,如能测定LDH同工酶,可有助于判断相应累及脏器,如合并AIHA,LDH可显著增高,以LDH2升高为主。

林某,男,73岁,因“纳差、乏力2个月余,加重伴进食后恶心、呕吐1周”于2015年6月6日入院。患者约于2015年4月初无诱因出现胃纳差,每餐进食少,伴疲倦乏力,到区医院就诊,检查发现“贫血”,给予营养支持治疗(诊疗不详),症状渐加重,并出现进食后恶心、呕吐,呕吐呈非喷射性,呕吐物为胃内容物,无呕咖啡样物及宿食,家人觉其面色苍黄、精神萎靡、反应迟钝,自觉乏力较前加重,伴活动后觉心悸、气短,于5月26日再次到该医院就诊,拟“恶心、呕吐查因:消化道病变?”收住院,行胃镜检查示“慢性浅表性胃炎伴糜烂”,颅脑CT平扫示“左侧侧脑室前角旁软化灶,结合临床;脑萎缩”,血常规示WBC 2.19×10 ⁹/L,Hb 57g/L,PLT 56×10 ⁹/L,予护胃、输血等对症、支持治疗,乏力较前好转,但仍反复恶心、呕吐,疑消化系统疾病转诊转至我院消化内科住院诊治。患者起病以来,无畏寒、发热,无脱发、关节痛,无步态不稳、共济失调,无黑便、血便,无盗汗、消瘦,无进行性吞咽困难,无大便习惯改变。病后精神差,睡眠一般,小便正常,便秘。体重半年来减轻3kg。

既往史:有“慢性胃炎”病史,近半年来因牙齿松动、脱落,安装义齿,进食肉类偏少。否认苯等化学药品、工业毒物以及放射性物质接触史。否认“肝炎”“结核“等传染病病史。已婚已育,家人体健,否认家族中有类似疾病史。

体格检查:T 37℃,P 92 次/分,R 21 次/分,BP 103/55mmHg。发育正常,神志清,反应稍迟钝,营养中等,精神疲倦,中度贫血貌。全身皮肤轻度黄染。全身皮肤及黏膜苍白,无瘀点、紫癜和瘀斑,无黄染、蜘蛛痣。浅表淋巴结无肿大。巩膜轻度黄染。口腔无溃疡,舌质淡红,舌面光滑无苔,咽无充血,扁桃体无肿大。胸骨无压痛,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音。心率92次/分,律齐,心音稍低,二尖瓣听诊区闻及收缩期2/6级收缩样杂音。腹软,无压痛及反跳痛,未扪及包块,肝脾肋下未扪及,移动性浊音阴性,肠鸣音3次/分。直肠指诊未扪及肿物,肛门未见外痔,脊柱、四肢无畸形,活动正常。双下肢无水肿。生理反射正常,病理反射未引出。

血常规:WBC 1.62×10 ⁹/L,RBC 1.7×10 ¹²/L,Hb 62g/L,MCV 116fl,MCH 36.5%,Ret%2.5%,PLT 41×10 ⁹/L。

尿常规:尿胆原阳性(+++),余未见异常;大便常规未见异常。

出凝血常规:PT 14.6s,APTT 34.6s,Fbg 2.08g/L。

血生化:ALT 18U/L,AST 18U/L,LDH 2800U/L↑,TP 62g/L,ALB 34g/L,GLB 28g/L,TBIL 47.67μmol/L,DBIL 13.3μmol/L,IBIL 34.4μmol/L,GLU 5mmol/L,Ca ²⁺2mmol/L,sCr 60μmol/L,K ⁺3.10mmol/L,Na ⁺133mmol/L,UA 212μmol/L。

Coombs试验、PNH组合、G-6-PD活性均未见异常。

乙肝两对半:HBsAb(+),余阴性;肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均阴性。

风湿免疫相关检查:体液免疫5项、风湿组合Ⅰ+Ⅱ、SLE 5项、ANCA组合、抗磷脂综合征组合未见异常。

消化系统肿瘤组合、前列腺癌组合均未见异常。

心电图:窦性心律,ST-T改变。

腹部CT平扫+增强+三维:①脾包膜钙化;②左肾轻度萎缩,下部皮质变薄,内见点状钙化;左肾下盏见多发低密度影,小结石可能性大;双肾多发小囊肿;③腹主动脉及双髂总动脉硬化。

电子胃镜:慢性浅表性胃炎伴糜烂。

电子肠镜:回肠末段及全大肠黏膜未见异常。

恶心、呕吐、贫血查因:巨幼细胞贫血?骨髓增生异常综合征?消化系统肿瘤?

该患者为老年男性,以纳差、恶心等消化道症状及乏力、活动后气促等贫血相关症状为主要临床表现。查体见舌光滑无苔,胸骨无压痛,淋巴结、肝、脾不大。血常规表现为全血细胞减少,大细胞性贫血。生化检查发现轻度IBIL升高,LDH显著升高,网织红细胞轻度增高。

患者诊断和鉴别诊断可从全血细胞减少查因、大细胞性贫血、间接胆红素升高、LDH明显增高等多个线索着手分析,可参见本书相关章节。本病例以LDH增高作为诊断切入点进行分析。因LDH广泛分布于全身各组织器官,结合本患者临床表现及血常规改变,需考虑以下疾病。

患者有间接胆红素增高、LDH显著增高、尿胆原(+++)等红细胞破坏证据,网织红细胞比例增高,存在溶血证据。但该患者LDH水平显著增高,与间接胆红素、网织红细胞比例升高的程度不成比例;常见的溶血性贫血的病因检查如Coombs试验、PNH组合、G-6-PD活性测定均未见异常。综上分析,患者虽存在溶血,但仅用溶血性贫血难以解释患者的临床表现,应另有病因导致溶血、全血细胞减少及LDH增高。

进食肉类减少史,临床表现以消化道症状及贫血相关症状为主,有镜面舌体征,血常规示全血细胞减少,大细胞性贫血,有溶血的证据,LDH显著增高,目前临床表现均符合该诊断,可测定血清叶酸及维生素B ₁₂水平以协助诊断。

血细胞减少,大细胞性贫血,需排除MDS,但患者病史中有进食肉类减少史,且LDH水平增高明显,此点较支持巨幼细胞贫血,可测定血清叶酸及维生素B ₁₂水平以鉴别,并予叶酸及维生素B ₁₂治疗,如疗效不佳,应进一步骨穿了解形态学、骨髓活检及行细胞遗传学检查以排除MDS。

病史尚短,血常规呈全血细胞减少,LDH明显增高,需排除急性白血病,但患者缺乏发热、骨痛等浸润症状,体征上亦无胸骨压痛、肝脾大等组织器官浸润表现,可能性较小,可行骨髓细胞学检查进一步排除。

淋巴瘤临床表现多样,LDH明显增高需排除淋巴瘤,但患者无发热、盗汗等症状,无肝、脾及淋巴结肿大,内镜检查、影像学检查未发现可疑淋巴瘤病灶,目前诊断淋巴瘤证据不足。

患者以恶心、进食后呕吐等消化道症状为突出表现,LDH明显增高,需排除消化系统恶性肿瘤,经检查消化道肿瘤标志物,胃镜、肠镜、腹部CT检查均未发现消化道肿瘤,因此,消化道肿瘤暂无证据。

骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒系占51%,各阶段比例正常,部分细胞见巨幼变;红系占34%,部分细胞见巨幼变(图11-1),有少部分核出芽、不规则核等情况;淋巴细胞、单核细胞比例和形态大致正常;全片见巨核细胞共38个,其中颗粒巨核细胞29个,产板巨核细胞5个,裸核巨核细胞4个,血小板少;未见寄生虫和转移癌细胞。外周血涂片:白细胞数目减低,分类以中性粒细胞为主,形态正常,成熟红细胞大小不等。

贫血组合Ⅲ:维生素B ₁₂ 120ng/L↓,叶酸10.3μg/L,血清铁蛋白539μg/L,促红细胞生成素39IU/L。

巨幼细胞贫血

予叶酸20mg tid口服,弥可保(维生素B ₁₂)500μg qd肌内注射,治疗1周后,白细胞、血小板升至正常,血红蛋白开始上升,MCV变小,LDH逐渐下降,临床症状基本缓解,胃纳好转,可自行正常进食,约1个月后门诊复查血常规各项指标恢复正常,LDH亦恢复正常。

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