简明疼痛学
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第九节 抗代谢药物

一、抗痛风药
痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病,表现为高尿酸血症,尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时,尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应,治疗痛风的药物有别嘌醇等。
(一)别嘌醇
别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成尿酸。别嘌醇也被黄嘌呤氧化酶催化而转变成别黄嘌呤;它及别黄嘌呤都可抑制黄嘌呤氧化酶。因此在别嘌醇作用下,尿酸生成及排泄都减少,避免尿酸盐微结晶的沉积,防止发展为慢性痛风性关节炎或肾病变。成人口服第一周0.1g/日,第二周0.2g/日,第三周以后为0.3g/日,分2~3次服。别嘌醇不良反应少,偶见皮疹、胃肠反应及转氨酶升高、白细胞减少等。
(二)丙磺舒
丙磺舒口服吸收完全,血浆蛋白结合率85%95%;大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄,因脂溶性大,易被再吸收,故排泄较慢。本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运,抑制肾小管对尿酸的再吸收,增加尿酸排泄,可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用,故不适用于急性痛风。成人口服开始0.25g/次,2次/日,一周后增至0.5g/次。
(三)苯溴马隆
苯溴马隆作用似丙磺舒,减少肾小管对尿酸的再吸收而促其排泄。每日用量为20~100mg,宜从20mg/d开始,逐渐递增,不良反应有头痛、恶心、腹泻。
(四)秋水仙碱
秋水仙碱对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用,用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退,对一般性疼痛及其他类型关节炎并无作用。它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响,其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。0.5mg/次,12小时1次,口服,1日总量不得超过4mg。不良反应较多。常见消化道反应。中毒时出现水样腹泻及血便,脱水,休克;对肾及骨髓也有损害作用。
二、抗骨质疏松药
有效的药物治疗能阻止和治疗骨质疏松症,包括雌激素代替疗法、降钙素、选择性雌激素受体调节剂以及二磷酸盐,这些药物可以阻止骨吸收但对骨形成的作用很小。用于治疗和阻止骨质疏松症发展的药物分为两大类,第一类为抑制骨吸收药,包括钙剂、维生素D及活性维生素D、降钙素、二磷酸盐、雌激素以及异黄酮;第二类为促进骨性成药,包括氟化物、合成类固醇、甲状旁腺激素以及异黄酮。
(一)激素代替疗法
激素代替疗法被认为是治疗绝经后妇女骨质疏松症的最佳选择,也是最有效的治疗方法,存在的问题是激素代替疗法可能带来其他系统的不良反应。激素代替疗法避免用于患有乳腺疾病的患者,以及不能耐受其副作用者。
1.雌二醇
建议绝经后即开始服用,在耐受的情况下终身服用。周期服用,即连用3周,停用1周。过敏、乳腺癌、血栓性静脉炎及诊断不清的阴道出血禁用。另有炔雌醇和炔诺酮属于孕激素,用来治疗中到重度的与绝经期有关的血管舒缩症状。
2.雄激素
研究表明对于性激素严重缺乏所致的骨质疏松症男性患者,给予睾酮替代治疗能增加脊柱的BMD,但对髋骨似乎无效,因此雄激素可视为一种抗骨吸收药。
3.睾酮
肌内注射,每2~4周1次,可用于治疗性腺功能减退的BMD下降患者。肾功能受损以及老年患者慎用睾酮,以免增加前列腺增生的危险;睾酮可以增加亚临床的前列腺癌的生长,故用药需监测前列腺特异抗原(PSA);还需监测肝功能、血常规以及胆固醇;如出现水肿以及黄疸应停药。用药期间应保证钙和维生素D的供应。另有外用睾酮可供选择。
(二)选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
SERMs在某些器官具有弱的雌激素样作用,而在另一些器官可起雌激素的拮抗作用。SERMs能防止骨质疏松、还能减少心血管疾病、乳腺癌和子宫内膜癌的发生率。这类药物有雷洛昔芬,为非类固醇的苯骈噻吩是雌激素的激动药,能抑制骨吸收、增加脊柱和髋部的BMD,能使椎体骨折的危险性下降40%~50%,但疗效较雌激素差。绝经前妇女禁用。
(三)二磷酸盐类
二磷酸盐类是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物,能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收并增加骨密度,具体机制仍未完全清楚,考虑与调节破骨细胞的功能以及活性有关。禁用于妊娠妇女以及计划妊娠的妇女。第一代命名为羟乙基磷酸钠称依替磷酸钠,治疗剂量有抑制骨矿化的不良反应,因此主张间歇性、周期性给药,每周期开始时连续服用羟乙基磷酸钠2周,停用10周,每12周为一个周期。服用羟乙基磷酸钠需同时服用钙剂。
近年来不断有新一代的磷酸盐应用于临床,如氨基二磷酸盐(阿仑屈酯)、利塞磷酸(利塞磷酸钠)、氯磷酸(氯甲二磷酸盐)以及帕米磷酸钠等,抑制骨吸收的作用强,治疗剂量下并不影响骨矿化。阿仑磷酸钠证实能减轻骨吸收,降低脊柱、髋骨以及腕部骨折发生率达50%,在绝经前使用可以阻止糖皮质激素相关的骨质疏松症。
(四)降钙素
降钙素为一种肽类激素,可以快速抑制破骨细胞活性,缓慢作用可以减少破骨细胞的数量,具有止痛、增加活动功能和改善钙平衡的功能,对于骨折的患者具有止痛的作用,适用于二磷酸盐和雌激素有禁忌证或不能耐受的患者。国内常用的制剂有降钙素(Miacalcin,鲑鱼降钙素)和依降钙素(益钙宁)。降钙素有肠道外给药和鼻内给药2种方式,胃肠外给药的作用时间可持续达20个月。
(五)维生素D和钙
维生素D及其代谢产物可以促进小肠钙的吸收和骨的矿化,活性维生素D(如罗盖全、阿法骨化醇)可以促进骨形成,增加骨钙素的生成和碱性磷酸酶的活性。服用活性维生素D较单纯服用钙剂更能降低骨质疏松症患者椎体和椎体外骨折的发生率。另有维生素D和钙的联合制剂可供选择,治疗效果比较可靠。
(六)氟化物
氟化物是骨形成的有效刺激物,可以增加椎体和髋部骨密度,降低椎体骨折发生率。每天小剂量氟,即能有效地刺激骨形成且副作用小。特乐定(Tridin)的有效成分为单氟磷酸谷氨酰胺和葡萄糖酸钙,与进餐时嚼服。本药儿童及发育时期禁用。