药物基因组学（pharmacogenomics）是研究个体遗传对药物反应影响的一门科学。遗传的差异决定药效反应的不同，包括药物的疗效、副作用和毒性。基于此，心血管病药物基因组学就是通过研究个体遗传特性对心血管药物反应的影响，从而引导心血管药物的发展，以期达到理想的治疗效果并减少毒副作用的目标。尽管遗传多态性导致的心血管药物疗效差异的研究刚刚开始，现在某些药物已经看到了临床应用的广阔前景，如抗血栓药物、β受体阻滞剂、降脂药、抗心律失常药和降压药等。

机体对药物反应可以从药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）两个层面来考虑：即药物反应的巨大个体差异主要源于机体内各种功能蛋白的分子变异，如药物代谢酶、药物靶标和受体、药物转运体等。药物代谢方面主要包括药物Ⅰ相代谢酶（氧化、还原和水解反应）存在着多态性包括细胞色素P450（CYP450）；Ⅱ相代谢酶（结合反应）对心血管药物代谢的影响较小，但有些多态性如谷胱甘肽-S-转移酶（GST）与心血管病危险因素有关；Ⅲ级代谢主要有ABC家族的作用，因为其多态性与胆固醇和其他血脂成分的转移有关。药效学方面，主要是药物作用靶点（蛋白）的基因多态性，如载脂蛋白E（ApoE）、血管紧张素转移酶（ACE）和β肾上腺素受体等。

他汀类药物为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可降低心血管疾病患者的发病率及死亡率，然而他汀类药物在降脂、预防心血管事件，以及肌病等不良反应发生率方面有个体差异。他汀的药物基因研究集中在CYP450酶基因、药物转运体（OATP1B1、ABCG2）基因、药物作用靶点（ApoE、HMG-CoA还原酶）的基因多态性对他汀类药物代谢、转运及药效的影响等方面。

他汀类药物虽具有相似的化学结构，但在代谢途径及药动学特征方面存在巨大差异。氟伐他汀通过CYP3A4及CYP2C9代谢，CYP3A4是洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀的主要代谢途径，而瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀不经或少量经CYP450酶系统代谢，其血浆清除主要通过转运体OATP2（由基因SLCO1B1表达）摄取到肝脏。CYP家族有很多的亚型，其中CYP2C9、CYP3A4、CYP2C8等参与了他汀类药物的代谢。

CYP3A4遗传多态性对阿托伐他汀代谢存在影响。研究结果显示，CYP3A4*1B（启动子A-290G）位点多态性与治疗后出现的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高相关，而错义突变*3（M445T）位点与治疗前后出现LDL-C降低有关。CYP3A4*22 降低CYP3A4酶对辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀的代谢，340名高胆固醇患者每日口服10mg阿托伐他汀，治疗52周后，突变纯合型*1B/*1B患者血清LDL-C水平明显高于野生型*1/*1患者。而治疗前后，突变杂合型*1/*3患者血清LDL-C水平均明显低于野生型*1/*1患者。氟伐他汀在肝脏发生生物转化，经CYP3A4转化是氟伐他汀主要的代谢途径（大于80%）；次要代谢途径由CYP2C9负责。但目前尚无有关CYP3A基因多态对氟伐他汀PK/PD影响的文献报道；Kirchheiner等的研究则显示CYP2C9*3对氟伐他汀原型药动学有影响，基因型为CYP2C9*3的受试者Cmax显著增高，因此有增加不良反应的风险。但是此项研究未发现CYP2C9*3对药效学（用药14天后总固醇和LDL-C的降低幅度）的影响，也未发现CYP2C9*2对氟伐他汀的药动学参数影响。

也有很多研究集中在药物转运体遗传多态性对他汀类药物转运的影响方面。有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）是一种表达在窦状隙基底侧肝细胞膜上的摄入型转运多肽。SLCO1B1是OATP1B1的编码基因，SLCO1B1具有遗传多态性，2个常见的SNPs（单核苷酸多态性位点）388A>G（亚洲人群的突变率为63%）和521T>C（亚洲人群的突变率为16%）。Link E等和Kadam P等的研究显示521C基因型携带者使用他汀治疗时，明显增加肌肉毒性发生风险，也可显著降低LDL-C水平。Jiang J等一项纳入9个研究11 246例使用他汀患者的meta分析显示，521C基因型携带者的他汀使用人群发生肌肉毒性的OR为2.09，且以辛伐他汀危险性最高。Nishizato等首次研究OATP1B1多态性对普伐他汀药动学影响，发现口服OATP1B1底物普伐他汀后，携带388G/521C等位基因的受试者普伐他汀的总清除率显著低于野生基因型受试者。Niemi等在研究SLCO1B1基因多态性对普伐他汀及氟伐他汀药动学的影响时发现，基因型为521CC的受试者普伐他汀AUC比基因型为521TT及521TC的受试者分别高91%和74%，差异具有统计学意义。类似的结果在匹伐他汀、瑞舒伐他汀都重复出来。ABCG2蛋白是ABC超家族成员之一，是一种P-糖蛋白，又称为乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。ABCG2多态性可影响其编码蛋白的表达和功能，目前研究较多的是421C>A（141Gln>Lys）与34G>A（12Val>Met）单核苷酸多态性。其中421C>A的单核苷酸多态性位点通过减少血浆膜中ABCG2，从而减少药物的转运。421C>A在不同人群的突变率不同，非裔美国人突变率为2%～5%，欧洲为11%～14%，中东地区约为13%，韩国人群中突变率约为28%，在中国和日本突变较高约为35%。瑞舒伐他汀、匹伐他汀等可被ABCG2转运蛋白转运。Zhang W等研究421C>A单核苷酸位点多态性对瑞舒伐他汀在中国健康男性志愿者药动学的影响，统计分析药代参数结果显示：421CC组与421CA+421AA组原型的AUC（0-∝）值分别为（34.9±11.9）ng·h/ml及（62.2±23.5）ng·h/ml（ P=0.018），差异有统计学意义。421AA组的C _max值明显高于421CC组（ P=0.048），421CC组的CL/F值明显低于421CA+421AA组（ P=0.043），两组的T _1/2与T _max值并没有明显的差异。

ApoE及HMG-COA还原酶多态性对他汀类药物的降脂作用也有一定的影响。ApoE是乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）及部分高密度脂蛋白（HDL）的结构蛋白，作为配体与LDL、ApoE受体结合，调节脂蛋白代谢。人类ApoE有3种主要的异构体即ε2、ε3、ε4。它们分别受一个基因位点的3个等位基因编码，形成6种表型，即3种纯合子ε2ε2、ε3ε3、ε4ε4以及3种杂合子ε2ε3、ε2ε4、ε3ε4，由于3种异构体与ApoE受体的亲和力不同而影响脂质代谢，其中ε4携带者与高胆固醇血症密切相关，这是ApoEε4与动脉粥样硬化相关的主要原因。有临床研究表明，基因型为ε3ε3的高脂血症患者服用氟伐他汀治疗后TC、LDL-C分别降低20.4%，28.7%；而ε3ε4及ε4ε4患者TC、LDL-C分别降低15.4%、22.7%。同时，ε2ε3组与ε3ε3、ε3ε4及ε4ε4组HDL水平分别升高19.1%和4.3%（ P=0.002）。另一项研究中，116名高脂血症患者用阿托伐他汀治疗一年后，携带与未携带ε4等位基因的患者LDL-C水平分别降低35%和27%（ P=0.037）。研究表明ApoE多态性与他汀类降血脂疗效有相关性。

HMG-CoA还原酶是他汀类药物的主要作用靶点，是胆固醇合成的限速酶，为肝脏胆固醇生物。这种酶在多数细胞中表达很低，但在胆固醇代谢率高的细胞中，如肝细胞，其表达量就很高。PRINCE研究认为两个内含子SNPs（12 A/T and 29 T/G）与普伐他汀降脂效果相关，SNP12为AA的患者，普伐他汀治疗24周后LDL-C的降低幅度较AT高；SNP29为TT的患者较TG的患者低。

目前，大部分他汀类药物基因组学研究结果都显示，相关的CYP450酶、药物转运体基因多态性对他汀类药动学有显著影响，但是对其药效学的影响往往没有统计学意义。具体原因可归结为以下几点：首先，按基因型而不是胆固醇的基准值进行分组，所以每个基因组的胆固醇基准值不同，比较药效时可比性较差；其次，试验中的样本量达到了药动学分析的要求，但要评价基因多态性对药效学的影响则需扩大样本量；再次，只考虑单一基因多态性对疗效的影响，显然有很大的局限性，药物转运体、CYP450酶及药效学相关基因多态性联合作用会产生多重效应，从而引起药动学及药效学的变化，导致巨大的个体差异，需要综合考虑在基因多态“网络”对他汀类药物转运、代谢及药效的影响；部分研究对象通常为健康人，而非患者，不具有针对性。介于基因组学研究对于临床上个体化用药具有一定的指导意义，关于他汀类药物基因组学的研究有待进一步深入。

β肾上腺素受体阻滞剂（β阻滞剂）的药物基因组学研究主要集中在代谢酶基因和受体相关基因。CYP450药物代谢酶中的CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19与β受体阻滞剂的代谢作用密切相关，临床常用的大部分β受体阻滞剂主要依赖CYP2D6进行代谢，现被发现的CYP2D6变异体已超过70种，多数变异体都会导致酶的效力降低或是失活。CYP2D6可分为弱代谢型（poor metabolism，PM）、中间代谢型（inter mediate metabolism，IM）、强代谢型（extensive metabolism，EM）和超快代谢型（ultra extensive metabolism，UEM）4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成其蛋白表达的改变从而产生酶活性的缺陷，其突变的主要方式为单个碱基的缺失或替换引起读码框架移位，或是大片段基因的丢失，如CYP2D6D（CYP2D6*5），此代谢者代谢药物的能力下降可导致血药浓度过高，诱发严重的不良反应如支气管哮喘心血管疾病，甚至死亡，故应适当减少药量。IM者属于快代谢者中较慢的一部分，但又与慢代谢者差别很大，产生原因是基因的突变导致酶活性的略微降低，如CYP2D6*10A和CYP2D6*10B。EM是正常人群的代谢表型，是纯合子正常等位基因产生的正常酶表达，但部分杂合子因为拥有一份正常等位基因，酶蛋白仍表达，也常表现为EM，故临床上使用常规治疗剂量。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，如CYP2D6L（CYP2D6*2），此代谢者代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量。

其他重要的CYP代谢酶还有代谢普萘洛尔的CYP1A2。普萘洛尔在不同个体中的血药浓度最多可相差20倍，其主要原因是CYP1A2基因变异引起酶蛋白功能发生改变，进而引起药物体内清除率的改变，在代谢其作用底物时就会产生不同的药物浓度。CYP1A2*1C（–2964G>A）型引起酶活性降低，结果导致血药浓度升高、毒性增加，此类患者应减少普萘洛尔的用量；CYP1A2*1F（734C>A）型却引起酶活性增高，导致血药浓度降低、疗效减弱，此类患者应适当增加药量。

在药效学上，β受体阻滞剂的靶细胞为β受体，可以降低交感神经系统对心脏的持续刺激，恢复心脏β ₁受体的功能和数量，从而保护心脏，防止心脏发生纤维化。目前研究发现影响BB类药物疗效的候选基因主要有β ₁肾上腺素能受体基因ADRB1的Arg389GLy和Ser49GLy多态性，β ₂肾上腺素能受体ADRB2的GLn27GLu、Thr164Ile等多态性，血管紧张素原（AGT）基因M235T及G-6A多态性和血管紧张素转化酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性等。

β肾上腺素能受体ADRB的基因多态性与该类药物的降压作用密切相关，其中β ₂肾上腺素能受体ADRB2的作用较为显著。Sethi等研究发现，在未经药物治疗的丹麦女性高血压患者中，Thr164ILe杂合型舒张压的升高程度大于纯合型患者，优势比为1.93（95%CI：1.30～2.86）；如果这种杂合型患者同时又存在Trp64Arg或GLn27GLu突变，杂合型对纯合型将会具有近3倍的优势比，分别为2.49（95%CI：1.28～4.85）和3.19（95%CI：1.46～6.97）。β ₁肾上腺素能受体基因ADRB1多态性无论是对49位还是389位进行的研究都表明突变型纯合子（GLy49及GLy389）对β受体阻滞剂的反应都不及野生型。近期有研究者表明ArG389GLy不是影响血压的重要因素，但之后的研究发现携带ArG389GLy突变型的原发性高血压合并左心室肥大的患者具有高死亡率。

另外，β受体阻滞剂反映的个体差异还与G蛋白α亚单位有关。β受体阻滞剂的激活依赖于与之耦联的Gs蛋白α亚单位激活腺苷酸环化酶，进而提高cAMP水平，从而产生生理效应。高血压患者的淋巴细胞膜Gs蛋白功能活性下降，使β肾上腺素受体激活功能受损。这些研究提示了Gsα蛋白结构的改变是高血压形成及高血压发展成为左室肥大的发病机制之一，其中编码G蛋白α亚单位的GNAS1位点是产生高血压的因素。G蛋白α亚单位的多态性表现为第5位外显子表达或不表达FokI（FokI+/-）的限制性位点，FokI等位基因与β受体阻滞剂的显著降压作用有关联，但其具体机制尚不明。

氯吡格雷（clopidogrel）是一种重要的噻吩并吡啶类抗血小板药物。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种ADP受体（P2Y ₁₂受体）结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，使与之耦联的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与GPⅡb/Ⅲa结合，并且阻断了由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆地抑制血小板相互聚集。

氯吡格雷是一种前体药物，在体外是无活性的，服后必须在体内经肝脏P450酶代谢为有效活性产物才能发挥其抗血小板聚集的作用。很多研究集中于CYP2C19基因的多态性。CYP2C19 基因位于10 号染色体，目前已经发现，在CYP2C19 中的25 个突变等位基因中，至少有10 个造成了酶活性改变。其中慢代谢型以CYP2C19*2 和CYP2C19*3变异为主，分别导致了酶失去催化活性和活性降低。CYP2C19*17突变显著升高了2C19 的转录活性，是一种超快速代谢的基因表型。目前许多科学工作主要集中在研究CYP2C19*2等位基因与对氯吡格雷反应的关系。Shuldiner 等在阿米什人进行的基因组研究发现，CYP2C19*2 基因型可以解释大约12% 的对氯吡格雷的反应变异。Collet 等研究发现，与野生型个体相比，携带CYP2C19*2 的个体氯吡格雷活性代谢产物减少。另外，有许多证据证明，携带有CYP2C19*2 等位基因的正常人和患者，服用氯吡格雷后，对血小板的抑制力降低，更容易发生心血管并发症，如急性心肌梗死、脑卒中甚至死亡。在CYP2C19*3 携带者中，也发现氯吡格雷的抗血小板作用下降。在白种人和亚洲人群中，*2（681G>A）和*3（636G>A）在慢代谢型等位基因中占主要部分（大约分别为85% 和99%）。此外，在亚洲，尤其是日本人，慢代谢型人群的比例明显高于白种人或非洲人。因此，在这些人群中，测定慢代谢型等位基因对氯吡格雷效力的影响是至关重要的。与*2 和*3 作用相反，CYP2C19*17 基因型与酶活性升高有关，可以预期携带此基因型的人群能增强氯吡格雷的抗血小板作用。研究表明，此基因型携带患者服用氯吡格雷后，表现出最好的氯吡格雷抗血小板作用，因此，CYP2C19*17 等位基因使酶的活性增加，促进氯吡格雷的代谢，加强抗血小板作用。Tiroch发现，CYP2C19*17 等位基因对接受介入治疗的急性心肌梗死患者具有保护作用，可以减少临床事件的发生。另一方面，由于CYP2C19*17 引起的氯吡格雷高度活化可能导致出血风险的增加。Mega 的meta分析纳入9项研究9685名PCI患者，认为携带CYP2C19慢代谢基因型患者支架内血栓风险增加2.67倍（携带1个慢代谢基因）和3.97倍（携带2个慢代谢基因）。

《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》围术期抗栓治疗中指出，CYP2C19慢代谢型及高残余血小板反应性者或正在口服抗凝药物的稳定型心绞痛（SCAD）或急性冠脉综合征（ACS）患者，其血栓或出血风险相对增高，应用抗血栓药物时更应充分权衡其疗效与安全性。因此，对于已知CYP2C19慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残余高反应者，如无出血高危因素，首选替格瑞洛。

《急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南（2015）》抗栓治疗中提及应注意氯吡格雷受基因多态性影响，而替格瑞洛不受基因多态性限制。

除了CYP2C19，也有研究涉及CYP450 基因多态性与氯吡格雷的关系。Angiolillo 等发现，与野生型个体相比，CYP3A4 基因一个内含子突变（IVS10+12G>A）携带者有较好的氯吡格雷抗血小板效果。目前CYP3A5基因型对氯吡格雷的反应的影响报道不一致，暂不赘述。CYP2C9*2 和CYP2C9*3 等位基因也影响对氯吡格雷的反应，降低对血小板聚集力的抑制作用。CYP2B6*6、CYP2B6*9 和CYP2B6*13 等位基因携带者对氯吡格雷的反应降低，但是与临床事件无明显关联。

对氧磷酶1（paraoxonase-1，PON1）基因多态性：PON1由肝脏合成，含有354 个氨基酸，在血清中借助于极端疏水的N 端和载脂蛋白A1 紧密结合，固定于高密度脂蛋白，催化低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中脂类过氧化物的水解，认为与动脉粥样硬化的形成有关。BouMan发现QQ192 携带者血浆PON1活性降低，氯吡格雷的活性代谢产物减少，血小板的抑制作用减弱，因此认为PON1 基因的常见多态性Q192R 影响血小板的聚集，但是上述研究结果并未被其他研究证实。不同的研究结果表明需进一步探讨PON1 基因多态性在氯吡格雷抵抗中的作用。

氯吡格雷受体P2Y ₁₂ 基因多态性：P2Y ₁₂ 是P2 家族中一种G 蛋白耦联的嘌呤受体，是氯吡格雷作用的靶点，刺激P2Y ₁₂ 引起颗粒释放，血小板形态的改变，形成血小板聚集的过渡相，因此，在血小板聚集过程中P2Y ₁₂ 受体发挥关键作用，其遗传变异是影响氯吡格雷抗血小板活性个体差异的一个重要因素。P2Y ₁₂基因位于第3 号染色体，主要存在2 种单体型（H1 和H2）。H2 单体型（744T>C 或52G>T）与升高的ADP诱导的血小板聚集率相关。最新研究发现另外的单体型中，H3 与ADP诱导的血小板聚集密切相关。但是，也存在大量研究发现上述单体型与患者对氯吡格雷的反应无关，只有Staritz发现H2 单体型与氯吡格雷抵抗有关。除了P2Y ₁₂ 多态性，其他血小板受体基因多态性如血小板膜糖蛋白Ⅰa（GPⅠa，807C>T），血小板膜糖蛋白Ⅵ（GPⅥ，13254C>T）以及血小板膜糖蛋白Ⅲa（GPⅢa，P1A1/P1A2）也备受关注，但是报道不一致。

华法林作为一种双香豆素衍生物，自20世纪40年代发明以来由于疗效确切及价格低廉，至今仍是临床上使用最多的口服抗凝药物，广泛用于慢性房颤、人工心脏瓣膜置换术后、静脉血栓和肺动脉栓塞的抗凝治疗。由于治疗窗窄，治疗剂量会非常接近发生抗凝过量的剂量，华法林的维持剂量个体间差异很大。华法林抗凝机制是通过竞争性拮抗维生素K的作用，抑制维生素K环氧化物还原酶和维生素K还原酶，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式（KH2），使无活性的氧化型（环氧化物型）VK无法还原为有活性的还原型（氧醌型）VK，阻止VK的循环运用，干扰维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，从而达到抗凝目的。

影响华法林药物药效和药动学有非遗传因素和遗传因素，非遗传因素主要有年龄、体重、体表面积、吸烟史、药物的相互作用、饮食习惯、疾病状态、环境等。另外，与华法林的药效学和药动学相关的基因达30余种。VKORC1和CYP2C9是目前所知影响华法林用量个体差异最主要的遗传因素，已有学者对这两个基因在华法林剂量个体差异中的贡献大小进行了研究，认为CYP2C9和VKORC1的基因多态性对华法林用量个体差异的贡献比例分别为5%～22%和6%～37%，将VKORC1和CYP2C9的多态性与非遗传因素如年龄、性别、体重、合并药物和伴随疾病等相结合，可解释华法林用量个体差异原因的33.3%～60.8%。在中国人群中，Veenstra等曾报道VKORC1、CYP2C9、年龄、性别可以解释香港地区人华法林用量个体差异原因的60.8%。

华法林的主要代谢酶之一是细胞色素p4502C9，已发现的CYP2C9等位基因有30种。其编码基因位于染色体10q24.2，全长约55kb，含9个外显子和8个内含子。CYP2C9基因具有高度遗传多态性，较常见的基因突变形式是CYP2C9*2和CYP2C9*3，其编码的酶活性分别比野生型CYP2C9*1降低了30%和80%，这导致了CYP2C9基因突变个体对华法林的需求剂量降低，基因型为*1/*2和*2/*2的患者，华法林的稳定剂量分别是*1/*1的87%和82%。携带这两个等位基因的个体服用华法林后达到稳态浓度需要的时间较长，且在使用华法林初期有较高出血危险性，因此CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的个体服用华法林时应减少剂量，但等位基因突变个体长期治疗过程中过度抗凝的危险性没有增加。其他突变体如CYP2C9*4、CYP2C9*5、CYP2C9*6以及CYP2C9*11等在人群中突变频率很低，其对华法林需求剂量的影响还有待于进一步研究。CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因频率在不同种族中有较大差异。西方白种人群中CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3所占的比例分别为80.3%、12.7%和7%。高加索人中，CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因频率大约分别是8%～20%和6%～10%。CYP2C9*2在美洲黑人大约是2%～4%，CYP2C9*3的频率是1%～2%。在亚洲人中，CYP2C9*1等位基因的频率约为96.3%，CYP2C9*2几乎不存在，CYP2C9*3的频率是1%～4%。

维生素K环氧化物还原酶VKOR是华法林的作用靶点，VKORC1基因多态性的影响大约是CYP2C9的3倍。2004年，LI等发现了其编码基因VKORC1，它位于染色体16p11.2，全长约11kb，有3个外显子，2个内含子，编码163个氨基酸。已经发现多个VKORC1的SNP与华法林用量个体差异相关，其中常见的3个SNP是启动子的基因多态性（–1639G>A），第一内含子的1173C>T和3′非编码区的3730G>A。基因型为1173CC的患者，其华法林用量（6.2mg/d）明显高于1173TT（4.8mg/d）基因型患者。RIEDER等分析其机制可能是VKORC1基因突变体能够调节VKORC1 mRNA的转录水平。YUAN等证明了VKORC1启动子的基因多态性（–1639G>A）是影响华法林需求剂量种族差异和个体差异的主要因素。对华法林敏感者（≤1.5mg/d）的基因型为纯合子AA，而华法林抵抗者（≥6.0mg/d）则为基因型AG或GG。其机制是启动子多态现象改变了能够影响启动子转录活性的E-盒（CANNTG）的共有序列，因此G基因的VKORC1启动子活性比A基因启动子活性高出44%。GG基因型的个体VKORC1启动子活性增高，引起VKORC1 mRNA表达增加，VKORC1蛋白质的生成也相应增多。VKOR活性增高，还原性维生素K生成和凝血因子生成也增加，因此需要较高剂量的华法林才能达到理想的抗凝效果。AA基因型频率在华人和高加索人之间的分布不同，在华人中，AA纯合子基因型占绝大多数（82.1%），而高加索人AA纯合子基因型频率却很低（14%），这两种人种中AA基因型频率的差异与临床上发现的华法林维持剂量差异相一致。

最近几年，通过华法林代谢通路研究或全基因组SNP扫描发现CYP4F2基因多态性和STX4基因多态性等对华法林抗凝活性也有一定的影响。

由于心律失常药物的治疗剂量和中毒剂量的很接近，其药动学、药效学和遗传药理学参数非常重要。近5年来，对罕见的遗传性心律失常综合征的认识取得了重大进展（如LQTS和Brugada综合征），有助于了解这些疾病的发病机制，而且为药物干预基因多态性的功能及表达打下了基础。因此，遗传性心律失常综合征与药物遗传学融合，对了解药物治疗的多样性有重要意义。获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome，aLQTs）的临床症状和先天性长QT综合征（congenital long QT syndrome，cLQTs）类似，由药物、心肌疾病、代谢异常等因素引起QT间期延长，可伴发尖端扭转型室性心动过速（torsades de points，TdP）、心室颤动（简称室颤）。目前已知有多种因素与aLQTs相关，分为环境因素（非遗传因素）和遗传因素。非遗传因素主要有性别、低钾血症和其他心脏疾病等。在过去的十年里，通过候选基因研究和全基因组测序的单核苷酸多态性（SNPs）检测方法建立，遗传因素也逐渐被阐明，与cLQTs相关的基因突变成为aLQTs的易感因素。另外，药物代谢酶的基因多态性也是aLQTs发生的危险因素，尤其是在多种药物联用时。

先天性LQTs（cLQTs）是有遗传缺陷的突变基因引起离子通道的功能障碍，使患者复极功能严重受损，进而引起QT间期的延长。药物对I _Kr的阻滞作用一般呈剂量依赖性，QT间期延长的发生率与I _Kr通道阻滞药物较高的浓度有关，因此aLQTs的基因易感因素中药物代谢酶相关的基因是一个重点。大多数可诱导QT间期延长的药物由CYP2D6和CYP3A代谢，CYP2D6的底物有普罗帕酮、氟哌啶醇、硫利达嗪、美西律等，CYP3A的底物有胺碘酮、阿司咪唑、西沙必利、环孢素等。BurGerd等报道了一例胺碘酮和他克莫司合用诱发QT间期延长，由于胺碘酮和他克莫司都经CYP3A代谢，胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，进而增加他克莫司的血药浓度。因此，CYP450具有功能意义的基因突变可引起上述药物体内浓度的变化，从而诱发QT间期的延长。

先天性LQTs是有遗传缺陷的突变基因引起离子通道的功能障碍，使患者复极功能严重受损，进而引起QT间期的延长。参与心肌细胞复极的钾电流主要有：瞬时外向钾电流（I _to），快速激活延迟整流钾电流（I _Kr），缓慢激活延迟整流钾电流（I _Ks）。编码这些离子通道的基因突变可以导致cLQTs。除临床显性LQTs外，隐匿性或顿挫型并非少见，这些患者在正常情况下并不表现为QT间期延长，但存在潜在的离子通道活性异常，一旦有药物和外界因素的影响，即表现QT间期的显著延长或跨室壁复极离散度的明显增加。人群中10%～15%的个体存在着致LQTs基因的等位变异。最早，通过传统候选基因研究的方法（candidate gene studies），基于已知的或推测的疾病原理，来寻找影响QT间期延长的遗传因素。LQTs常见的类型是LQT1、LQT2、LQT3、LQT5和LQT6，通过对先天性长QT综合征家系的基因型进行分析，发现了与cLQTs相关的6个基因，钾离子通道基因KCNH2（HERG，LQT2）、 KCNE2（LQT6）主要影响快速激活延迟整流钾电流（I _Kr）；KCNQ1（KvLQT1，LQT1）、 KCNE1（LQT5）的基因突变可以影响缓慢激活延迟整流钾电流（I _Ks）；SCN5A（LQT3）对钠离子通道（I _Na）有调控作用，以及稍后发现的ANKB（LQT4），编码一种介于膜蛋白和细胞骨架之间的受体蛋白，该蛋白可以控制细胞上Na ⁺泵的形成，调节Na ⁺/Ca ²⁺交换，同时对肌醇三磷酸受体也有调控作用。其中，在这些离子通道中，I _Kr最容易受到药物的阻滞，使外向钾电流减少，引起QT间期延长。I _Kr通道是由HERG（the human ether-à-go-go-related gene）基因编码的，该基因也被称为KCNH2。一些体内和体外研究显示大多数致QT间期延长的药物可以在其治疗浓度范围内，剂量依赖性地阻滞HERG离子通道。Priori等报道称在很多cLQTs家族中，上述致病基因突变的外显率非常低，表明许多基因突变携带者，在正常情况下，是无临床症状的，QT间期正常。但是当服用一些药物时，该类人群对心脏离子通道阻滞剂 更为敏感，致使QT间期延长。一些aLQTs患者可以进行cLQTs相关基因突变的筛查，那么对于这些患者来说，可以预防TdP的发生。但是对aLQTs的患者进行cLQTs相关基因筛查，发现仅有5%～12%的人携带有上述突变基因。

随着生物技术的快速发展，全基因组测序（genome-wide association，GWA）应用于该领域。一项对QT间期进行的早期GWA研究，发现一个对心脏复极具有调节作用的新靶点，一氧化氮合酶1衔接蛋白基因（nitric oxide synthase 1 adaptor protein，NOS1AP），NOS1AP在人的左心室组织表达，约60%的欧洲人携带至少一个NOS1AP突变基因，该位点对QT间期的影响在之后的研究中也得到了进一步的验证。 这提示需要大样本量的GWA研究来寻找其他的基因突变位点。最近在该领域，有三个对基于人群队列的QT延长的GWA研究的meta分析，提出了与QTc延长相关的新位点，并推测单个SNP对QT间期的累积效应。其中，一项名为QT-GEN和QTSCD的研究表明，cLQTs相关的基因（KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNJ2和SCN5A）与QT间期延长有很强的关联性。除此之外，QTGEN还发现了5个与之相关的新位点，包括NDRG4、 PLN、RNF207、LITAF以及LIG3。总共10个位点的14个SNPs可以解释5.4%～6.5%的QT间期延长的变异。

导致QT间期延长的药物对于大多数患者是安全的，只有当一定的遗传和环境因素共同作用时，该危险性就会增加。鉴于aLQTs是一个可以由多种药物诱发的罕见疾病，基因突变只可以解释约5%的发病率，对于是否可以通过基因筛查来预防aLQTs，仍存在争议。因此需要进一步的研究来完善aLQTs相关的遗传背景。

截至目前，美国食品药品管理局（FDA）在药物基因方面对8个心血管药物说明书进行了修改和增加，包括阿托伐他汀、卡维地洛、氯吡格雷、肼屈嗪、美托洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔和华法林，但是相关内容侧重点不同，肼屈嗪、卡维地洛、美托洛尔三个药物重点是相关基因对药动学参数的影响，相关内容集中在药理部分。阿托伐他汀主要是针对特定适应证——家族性高胆固醇血症，而非药物遗传学领域内容。最有临床应用价值的是华法林和氯吡格的标签修订内容，包括药理学描述、黑框警示和用法用量的调整。华法林标签已更新两次（2007年和2010年），以反映药物基因相关知识的更新，即CYP2C9和维生素-K-环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）基因型对剂量的影响。第一次更新未包含可操作信息，可能的原因是临床应用研究的证据有限。第二次更新提供了一个定量用药表格，由CYP2C9和VKORC1基因型确定预期的剂量要求。自2009年以来，氯吡格雷标签已经更新三次，以反映对CYP2C19基因型和氯吡格雷抗血小板治疗结局研究的进展。2010年3月，氯吡格雷标签增加一个黑框警示：医生应该针对CYP2C19弱代谢者考虑替代治疗或治疗策略调整，并指出确定患者的CYP2C19基因型利于患者的治疗选择。（表6-1）

药物基因组学目前的临床应用仍然有限。基因多态性与药动学关系的研究，揭示了患者对某些药物的个体差异与基因亚型之间的关系，使临床医师为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。如果在治疗前进行药物代谢类型的基因筛选，对确定用药剂量无疑有重要的临床意义。从基因多态性入手，找出各基因型的药动学特征，设计个体化药物治疗方案，则为临床个体化给药开辟了一个新的途径。