第五章　再生障碍性贫血及其他相似贫血

1888年，Ehrlich最先描述一例死于严重贫血、发热、出血和中性粒细胞减少的孕妇，尸检发现骨髓脂肪化而不见造血细胞，提示为血细胞再生障碍，而再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）这一病名则是由法国血液学家Chauffard在1904年提出的。其实这是一个不恰当的病名，因为AA的主要表现是来自全血细胞尤其是中性粒细胞和血小板的减少，但其习惯称呼一直沿用至今而未被修改。在早期认识中，AA包括了许多因骨髓组织病理学检查不完善或不恰当或未开展而混淆的相关骨髓造血减低性贫血或疾病。AA的病因和类型比较复杂，一般所述的AA多是指特发性AA。本章在介绍AA的同时，对一些AA的特殊类型和相似疾病也做介绍。

骨髓造血减退可能是继发于化学物质、生物因素、电离辐射及不明原因的作用于骨髓干细胞的侵犯因子的毒性效应。继发性AA的病因，主要有：①化学因素：包括药物和化学物质，药物（如氯霉素、保泰松、阿司匹林、吲哚美辛及治疗肿瘤的细胞毒性药物等）是最常见者，有的与剂量有关；化学物质中，苯及其衍生物（常见）、杀虫剂及重金属等毒性损害则是累积性的，与剂量无关。②生物因素：可能与多种病毒感染有关，如肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒。③物理因素：骨髓是对电离辐射最敏感的组织，如X线、放射性核素等均可造成损伤，且具有剂量依赖性，直接损害造血干细胞和骨髓微环境；④内分泌因素：如腺垂体功能减退症和妊娠并发AA。但是，许多AA的病因是不明的。

AA是由于原因不明或化学、物理等因素或免疫功能异常，导致骨髓造血干细胞和（或）微环境损害，以致红髓被脂肪髓代替、骨髓中相应细胞系增生低下（相应术语为造血衰竭、骨髓衰竭、再生障碍）、外周血全血细胞减少以及因血细胞减少而出现相关症状为特征的一组临床综合征。

低增生性贫血是一类贫血的总称，AA是低增生性贫血的典型代表。AA分为遗传性AA和获得性AA两大类。遗传性AA极为罕见，如范可尼综合征，主要见于幼儿。一般所述的AA是获得性AA。获得性AA分为特发性AA和继发性AA。特发性AA即为通常所述的AA，具有典型的临床表现、血象变化和骨髓造血衰竭的形态学异常。AA分类见图5-1。

AA按其起病急缓、病程轻重，又有急性型AA和慢性型AA或重症型AA和轻症型AA之分。我国多将AA分为急性型和慢性型（表5-1）。国外分型常用Camitta标准分为重症型AA和轻症型AA（表5-2）。也有采用积分方法来区分AA的严重程度：①网织红细胞绝对值≥10×10 ⁹/L，记1分；②中性粒细胞绝对值≥0.5×10 ⁹/L记1分；③血小板≥30×10 ⁹/L记0.5分；④骨髓造血细胞占30%以上记1.5分。判断上述4项得4分者为轻型，2.5～3.5分者为中型，0～2分为重型。国内分型除注意血象和骨髓象外，还注意临床表现。国外的重型AA包括国内的急性型AA，又包括了国内慢性型中病情恶化的重型AAⅡ型。

在其他低增生性贫血中，可以分为两类。第一类贫血如急性造血停滞、肝炎后AA、纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、PNH-AA、纯粒细胞再生障碍（pure granulocyte aplasia，PGA）和纯巨核细胞再生障碍等，习惯上称为特殊类型再障。但PGA和纯巨核细胞再生障碍则不属于低增生性贫血的范畴。第二类为与AA相类似的异常，主要是指不符合AA诊断的意义未明骨髓造血减低和外周血细胞减少，它可能是AA的早期表现，也可能是尚未认识的其他情况。这一类表现为低增生性贫血的相似疾病是形态学诊断中需要评估、鉴别的类型。除了意义未明低增生性贫血外，造血系统疾病，如低增生性MDS，低增生性急性白血病（hypocellular acute leukemia，H-AL）等骨髓克隆性病变所致的骨髓正常造血衰竭和外周血细胞减少，则属于广义的低增生性贫血，在诊断中不属于需要特别考虑的类型。它们的类型及其相关关系如图5-1所示。

诊断AA的最实用方法是全血细胞计数、网织红细胞计数、血片形态学检查，骨髓穿刺液涂片细胞学检查、骨髓印片细胞学检查和骨髓活检（组织切片病理学检查）。骨髓再生障碍通常呈现均一的造血障碍，但可见局灶性造血。骨髓穿刺液涂片检查因血液稀释的影响和不能观察组织结构而有较明显的欠缺，因此骨髓印片细胞学检查和骨髓活检（切片组织学检查）则是必需的。骨髓切片检查可以证实骨髓穿刺液涂片细胞过少（骨髓再生不良或再生障碍）的真实性，同时排除外来细胞或特殊成分的浸润、取代或骨髓造血的其他状况。

其他有助于诊断和鉴别诊断的主要指标有：骨髓细胞遗传学检查，可以评估克隆性髓系疾病；胎儿血红蛋白水平和DNA稳定性等，可以进行Fanconi贫血标记检测；红细胞和白血病免疫表型，尤其是CD55和CD59检测以排除PNH。直接和间接Coombs试验，可以除外免疫性血细胞减少；血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和尿酸，如果升高则反映恶性细胞转化；肝功能检测，甲型、乙型和丙型肝炎病毒筛查，以评价是否存在近期肝炎病毒感染；EBV病毒、CMV病毒和HIV病毒筛查；血清维生素B ₁₂和叶酸水平检测，以排除巨幼细胞性全血细胞减少；血清铁、总铁结合力和转铁蛋白检测，以作为长期输血治疗前的基础值。

肝功能检测以评价是否存在近期肝炎病毒感染；甲型、乙型和丙型肝炎病毒筛查；EBV病毒、CMV病毒和HIV病毒筛查；血清维生素B ₁₂和叶酸水平检测以排除巨幼细胞性全血细胞减少；血清铁、铁结合力和转铁蛋白检测，以作为长期输血治疗前的基础值。

在发病机制上，造血多能干／祖细胞（hematopoietic stem cell/hematopoietic progenitor cell，HSC/HPC）损伤，即为AA发病的“种子”理论，骨髓移植对此病有良好效果是其有力的依据。在生理条件下，造血过程实际上是HSC/HPC增殖、分化、形成血细胞的动态平衡过程，任何原因引起造血干细胞的变异，都将给健康带来严重的危害。AA的HSC/HPC数量明显低于正常。对于病因和发病机制各异的AA，其HSC/HPC减少的原因亦不同。继发性AA，HSC/HPC的减少显然是射线、药物、生物因素等直接破坏骨髓造血的后果；而特发性AA，HSC/HPC的减少被认为是T细胞介导的免疫损伤的结果。除了HSC/HPC数量异常外，AA还存在HSC/HPC质量异常，主要有体外集落形成能力减低；对造血生长因子的反应性减低；细胞凋亡增加；黏附分子异常等。造血干祖细胞存在缺陷的另一证据就是在大约5%的AA患者体内有CD59阴性细胞克隆，其意义不明，而且在经过免疫抑制治疗后获得长期生存的患者中，大约有10%病例在10年内发生克隆性疾病。

造血微环境受损，此即为AA发生的“土壤”学说，造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，调节造血细胞的增殖与分化。认为微环境发生了病理变化，不利于干细胞的生成和分化。对造血而言，造血微环境主要具有维持造血干细胞自我更新及增殖分化、调节造血干细胞归巢等功能。造血干细胞和造血微环境密切相关，造血微环境有病变，造血干细胞不可能生长，造血干细胞有病变，造血微环境不一定正常。近年发现AA患者间充质干细胞倍增时间较正常人更长，且更易向脂肪细胞分化，可能与AA的骨髓“脂肪化”有关。

免疫功能异常，即为AA发生的“虫子”学说，认为AA可能是由于免疫反应使骨髓微环境受到破坏所致，一部分AA病例用免疫抑制剂治疗取得了缓解，说明免疫因素与AA的关系。中国医学科学院血液学研究所认为AA病理机制是T淋巴细胞功能亢进、通过淋巴因子和效应T细胞导致造血细胞过度凋亡而引起的自身免疫性骨髓衰竭。T细胞功能亢进源于Ⅰ型淋巴因子，如白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平增高。这些造血负调控因子通过Fas途径、T细胞介导骨髓造血干细胞凋亡。Ⅰ型淋巴因子由Th1细胞分泌，AA患者Th1细胞内转录因子T-bet的蛋白水平和mRNA表达升高，其上游Itk激酶水平升高。T-bet是Th0细胞向Th1细胞分化的关键性转录因子，T-bet高表达提示AA患者免疫向Th1细胞偏移。另一重要发现是AA发病中免疫激活的过程同时还伴有免疫耐受打破的过程。表现为诱导免疫耐受的未成熟树突细胞（dendritic cell，DC）1（DC1）与成熟DC1的失衡。重型AA患者外周血、骨髓与呈递抗原有关的DC亚群失衡，即激活下游细胞免疫的mDC比例增加，激活的mDC／未激活的mDC比例增加，mDC膜上共刺激分子CD83、CD86表达增加，mDC功能亢进。

AA的发生还与基因表达异常有关。在传统或经典概念上，AA既非克隆性疾病，也非基因性疾病。近年的研究对这一认识提出了挑战。AA存在易感基因：①HLA表型：北美白种人及中国北方地区汉族和土耳其人中，发现AA患者HLA-DR2表型高于正常对照。分析 HLA-DR2等位基因，发现AA组HLADRB1*1501出现频率显著增高，表明这可能是AA易感基因。重型AA中发现HLA-DR4-Ala74β亚型比例增高，表明在HLA-DR4阳性人群中，该亚型为AA易感基因型。② TNF-α基因： TNF-α启动子多态性主要体现在第308位点的碱基替换。此位碱基若为G，该等位基因为 TNF1；碱基为A，则等位基因为 TNF2。AA患者中 TNF2基因出现频率明显增高，提示 TNF-α等位基因通过改变顺式作用组件、控制基因转录和蛋白质合成或改变DNA二级结构、改变DNA与转录因子结合等途径，使TNF-α分泌受到影响，进而导致AA的发生与发展。临床观察到携带 TNF2等位基因者对免疫抑制治疗反应较好。③ IFN-γ等位基因：对高加索人种AA患者和正常人的 IFN-γ基因进行对照分析发现，（CA）12-12纯合子型在AA患者中比例明显高于正常人，并且细胞产生IFN增加明显，可能和骨髓衰竭有关。④谷胱甘肽转移酶T1（glutathione transferase theta 1 gene， GSTT1）基因：该基因缺陷使机体对某些致DNA损伤药物的代谢能力低，药物聚积使得在相同浓度的毒物暴露下更易患AA。⑤端粒酶基因：端粒酶 RNA基因编码端粒酶RNA，而端粒酶决定的端粒长短和AA发病相关。AA患者残存的干细胞肩负着相对繁重的增殖任务，故分裂增殖速度加快、单位时间内分裂次数增多，端粒缩短加快。当端粒短到一定程度，DNA不稳定，细胞凋亡。AA患者端粒长度较正常对照组缩短，从而使AA发病率的可能性增高。

AA的病理生理见图5-2。

本病可在任何年龄发生，但以10～30岁最常见，男性较女性为多，可能与职业接触化学品的机会较多有关。AA的临床表现主要为贫血以及血小板减少所致的出血与中性粒细胞缺少所致的感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞和血小板减少的程度。

AA的发病呈散发趋势，各国发病率报道不一。1980—1984年在欧洲和以色列进行了一项骨髓衰竭症的流行病学研究——国际AA与粒细胞缺乏研究，这是迄今为止最大、最复杂的一项AA的流行病学调查。结果为AA的年发病率在欧洲和以色列约0.2/10万，美国为0.47/10万～1.37/10万，英国0.23/10万；在亚洲，此病较为常见，日本1.47/10万～2.4/10万，曼谷为0.4/10万，而在泰国农村更高。我国亦不少见。中国医学科学院血液学研究所调查发现：中国AA年发病率0.73/10万。作者统计1990—2011年诊治的188例AA，占同期门诊住院骨髓检查病例的0.86%，其中1990年AA占同年骨髓检查的频率为1.3%，1995年为1.2%，2000年为1.1%，2012年为0.4%（图5-3），呈逐年递减趋势。这可能与诊断水平的提高，骨髓活检技术的普及有关。过去单纯依赖骨髓涂片检查而诊断为慢性不典型再障的病例，实系增生减低型骨髓增生异常综合征或伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征等。浙江大学医学院附属第二医院AA平均发病年龄40.4岁，老年人慢性AA发病率高，可能与造血组织随年龄增长呈向心性萎缩及接触有害物质的累积剂量高于青少年有关；并且老年人易有动脉硬化，骨髓的微环境失常，自然骨髓也受到影响。此外老年人的T淋巴细胞显著减少，B淋巴细胞的抑制作用降低，B淋巴细胞产生抗体的可能性增加，尤其是自身抗体。氯霉素、苯和电离辐射均可引起AA，有这些因素者AA的危险性明显增高。

AA患者最常见的起病症状为贫血，其次为皮肤和黏膜出血。感染较少见。一般无肝脾淋巴结肿大，否则可能不是AA。

贫血多较严重，表现明显苍白、乏力、心悸和气短，且常呈进行性加重，虽输血往往也不能改善。发热约占95%，一半患者体温在38℃以上，每次多持续1～2周以上，且不易控制，常合并败血症。体检可见皮肤苍白和出血，眼底出血提示有脑出血可能，视网膜出血可致视力障碍。鼻腔出血以鼻中隔多见，严重时可有小动脉出血呈喷射样（不易止住），口腔常见弥漫性齿龈出血和口腔黏膜血泡。淋巴结无明显肿大，肝多不肿大（个别病例在肋下触及），脾一般不肿大。

贫血多不十分严重，呈慢性过程，经过输血可以改善，但短时间后又下降至原来状态，衰弱无力、头昏、心悸等为贫血常见症状。约半数病人可有发热，且每次发热时间短，很少有持续一周以上者，主要原因是感染，也可为不明原因性发热，但高热少。体征可见皮肤苍白，可有微黄，出血不及急性型明显，心脏和肺部听诊常无明显体征，但疾病晚期多有贫血性心血管杂音。少数病例可见轻度肝肿大，脾一般不肿大。

AA的预后同骨髓功能衰竭的程度密切相关，AA的结局可归纳为三种情况：其一，病情急剧恶化，半年内死亡；其二，病情缓慢，可生存数年至数十年，经长期治疗，骨髓虽有一定程度的恢复，但不能恢复正常，一部分病人可以突然恶化而死亡；第三种情况，经过短期（3～6个月）后能完全恢复。目前AA的总治愈率达60%，死亡病例大多数在发病12个月内发生。AA好转时，血小板恢复最慢，有的病人在红细胞、中性粒细胞恢复正常数年后，骨髓巨核细胞和外周血小板仍为低下，但出血症状则不甚明显。血小板一旦恢复正常，病人就不容易复发。AA患者年龄大、急性型、重症型、严重感染出血者或骨髓增生重度低下者、血象中性粒细胞绝对值＜1.0×10 ⁹/L、血小板＜20×10 ⁹/L、网织红细胞＜1%者，预后均较差；抗碱血红蛋白＞400mg/dl者，治疗早并坚持治疗者，预后较好。药物（氯霉素除外）所致的AA，预后较特发性AA为佳。

AA的主要实验室检查包括一般血液学检查、骨髓细胞学检查、骨髓印片细胞学和切片病理学检查以及细胞化学染色等。

多为正色性，轻中度大细胞性贫血，Hb多为中重度减低。浙江大学医学院附属第一医院诊治的175例AA中，Hb减低，轻度（100～90g/L）占8%，中度（61～89g/L）占35.4%，重度（31～60g/L）占52.0%，极重度（＜30g/L）占4.6%。

网织红细胞计数降低，偶见慢性AA网织红细胞轻微增高。

减低或正常，多在1.5～3.0×10 ⁹/L之间。淋巴细胞比例相对增高，大部分为小淋巴细胞。浙江大学医学院附属第一医院诊治的175例AA中，11例白细胞计数正常。

血小板数量和质量都有明显减低，但小型血小板易见，偶有血小板数正常。血小板分布宽度增大。血小板黏附率、聚集率减低，血小板因子3有效性减低，血小板相关IgG和（或）IgM增高，从而使血小板减少和受损更明显。

骨髓小粒和油滴的观察有助于AA的评估，特别是不典型AA。多数患者油滴增多，作者分析175例，86.7%有油滴，33.5%（＋），35.6%（＋＋），17.6%（＋＋＋）。骨髓小粒检查也有助于本病的诊断。AA时，小粒中造血细胞减少，形成具有特征性的“AA小粒”（图5-4）。骨髓小粒造血细胞面积百分数比骨髓涂片有核细胞增生程度的评估更有意义。我们分析175例AA中96.6%有小粒，不见小粒的6例中含油滴最多。

大多增生不良。急性AA呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是有核红细胞和巨核细胞，非造血细胞和淋巴细胞增多。慢性AA多部位骨髓穿刺液涂片检查的结果可能不一，可表现为增生不良到增生活跃，但至少有一个部位增生不良。此外增生活跃的骨髓，晚幼红细胞比例增高，易见晚幼红细胞出现“多核”现象，核呈不规则分叶状，呈脱核障碍。巨核细胞明显减少。同一病例骨髓的增生程度与穿刺的部位有关，一般在穿刺胸骨、髂前上棘，髂后上棘这三个部位时，髂前上棘、髂后上棘常增生不良，而一部分患者胸骨增生良好。同侧同部位骨髓的增生程度又与病情有关，多数病例病情好转时骨髓增生程度改善，而病情未好转者骨髓增生程度无变化甚至增生更不良，即病情迁延不愈者其造血髓的总面积也逐渐减少。

粒、红、巨三系造血细胞常显著减少，有些病例晚幼红细胞、中幼粒和晚幼粒细胞相对增加，并可见晚幼红细胞轻度类巨变和多分叶核中性粒细胞等。一张涂片中，巨核细胞一般小于3～7只。淋巴细胞百分比增高，浆细胞和肥大细胞等非造血细胞增多（图5-5）。

骨髓印片油滴增多，有核细胞明显减少。粒、红、巨三系造血细胞减少，非造血细胞相对增多（图5-6），易见“AA网”；有时在脂肪组织间隙可见聚集性造血细胞。巨核细胞少见。

骨髓活检对判断骨髓增生状况、了解残余造血细胞形态和排除骨髓异常浸润极为重要。AA患者骨髓切片造血细胞显著减少，细胞量低至25%～30%以下时，主要组分由脂肪细胞所组成（图5-7）。红系、粒系和巨核造血细胞以及静脉窦均减少。可检出孤立性幼红细胞灶（簇），即所谓“热点”（hot spot），往往局限于静脉窦附近并显示成熟不佳。间质水肿与出血，易见细胞与毛细血管坏死性改变，以及淋巴细胞、浆细胞和单核巨噬细胞等散在性分布于脂肪细胞间。间质中易见巨噬细胞吞噬红系细胞。如果反复输血，铁染色显示巨噬细胞铁增多。易检出噬脂性巨噬细胞（lipomacrophage），偶见髓系前体细胞小簇和少量成熟中性粒细胞。骨小梁容量减少，所谓骨减少症（osteopenia），常与骨滋养血管的萎缩有关。单位面积内，巨核细胞数显著减少。再生障碍型0个/mm ²，再生不良型1～9个/mm ²，多数病例属再生障碍型。肥大细胞增多，主要分布于小梁旁区和淋巴小结周围。Gomori染色无网状纤维增多。

骨髓含铁血黄素增加，铁染色常为“＋＋”或“＋＋＋”，铁粒幼细胞增加，可见铁粒红细胞。

骨髓及外周血涂片中的中性粒细胞碱性磷酸酶活性高于正常人。骨髓中的粒细胞酶活性一般以髂骨的反应最强，椎棘突次之，胸骨最弱，与骨髓的增生情况相反。酶活性也随病情的改善而降低，AA中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强可能与粒细胞的成熟程度有关。

AA患者血清铜和铁升高、锌和硒降低。血清铜含量与骨髓有核红细胞百分率以及与外周血网织红细胞绝对值呈负相关。因此血清铜可反映红系造血损害的程度。血清铜升高可能与AA患者骨髓对铜的利用能力减低有关。红细胞铜减低与血清铜及骨髓有核红细胞百分率无相关性。但红细胞铜减低对AA的红细胞生成可能有影响。此外，AA患者血清溶菌酶明显减低。

若干报告初诊获得性AA患者以及AA病程中可见克隆性细胞遗传学异常。常见是7号染色体数量和结构异常，约占40%，其他为8-三体、6-三体以及13号染色体数量及结构异常、Y染色体缺失等。有染色体异常者需要与骨髓增生异常综合征作出鉴别诊断。

1964年中国医学科学院血液学研究所提出AA诊断标准，经多年临床实践，并经过两次修订于1987年确定为我国现行AA诊断标准。AA的鉴别诊断需与PNH、MDS、骨髓纤维化和低增生性急性白血病等鉴别。

在AA的分析诊断过程中，对于不明原因的外周血二系或三系血细胞减少，慢性贫血（多为中至重度），网织红细胞减低和无脾肿大时，应疑及AA的可能性。骨髓形态学检查中，最重要的是骨髓切片检查，它是评判骨髓低增生的金标准。骨髓低增生是诊断AA最重要的首要形态学指标。所以在检查骨髓涂片时应十分谨慎地评价骨髓细胞的多少，只有显示增生减低至重度减低，巨核细胞一般小于3～7个（＞10个时可以暂不考虑AA），骨髓小粒内非造血成份增多；骨髓切片造血面积低于25%～30%时，才有可能为AA。随后，仔细检查和评估为无原始细胞增多，无明显病态造血和其他异常的可能性，即可以作出AA的诊断。AA是形态学检查可以作出独立报告的病名，而AA的特发性与继发性，遗传性与获得性，急性与慢性的类型诊断，则需要蕴厚的临床医学知识，才可以作出诊断。因此，原则上说，这些类型的诊断是属于形态学诊断需要了解的但不是形态学诊断的范畴。慢性型AA骨髓可存在散在的增生灶，有时需要多部位骨髓穿刺。由于骨髓活检时间较长，对骨髓涂片中骨髓小粒内造血面积和骨髓印片细胞量的评估也常有重要的参考意义。

参考国内对AA的诊断及疗效标准多次讨论（1962年京津地区再障学术座谈会，1981年再障组学术交流座谈会，1987年第四届全国再障学术会议）意见，1987年修订了现行的诊断标准，主要依据是骨髓造血功能低下、T细胞功能亢进和除外其他诊断。

1.全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞相对增多。

2.骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者应做骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。

3.能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、MDS、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

根据上述诊断标准为AA后，再进一步分为急性型AA或慢性型AA。

发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。

除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中2项：①网织红细胞＜1%，绝对值＜15×10 ⁹/L。②中性粒细胞绝对值＜0.5×10 ⁹/L。③血小板＜20×10 ⁹/L。

①多部位（包括胸骨骨髓）增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多。②骨髓小粒中非造血细胞相对增多。

发病较急性AA缓慢、贫血、感染、出血相对较轻。

血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、中性粒细胞及血小板减低，但达不到急性型AA的程度。

①三系或二系减少，至少1个部位增生不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细胞明显减少。②骨髓小粒中非造血细胞（如脂肪细胞等）增加。

病程中如病情恶化，临床、血象和骨髓象与急性型AA相同，则诊断为重型AA-Ⅱ型。

尤其是血红蛋白尿不发作和骨髓造血减低者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验及Ham试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，均有助于鉴别。目前诊断PNH的“金方法”是利用流式细胞仪检测外周血红细胞、中性粒细胞或骨髓细胞膜CD59、CD55表达。这种方法较经典的酸溶血试验、补体敏感试验、蛇毒因子溶血试验、尿含铁血黄素试验等敏感度提高。用流式细胞仪测及骨髓10%以上的CD55阴性或CD59阴性细胞，而且有明显骨髓造血异常（非恶性血液病）和成熟血细胞减少者，即可诊断为PNH。

MDS本质是“髓系肿瘤”。诊断MDS不仅要有骨髓细胞形态学上的病态造血，更要有单克隆造血的证据（如染色体异常）。MDS骨髓大多增生活跃或明显活跃，低增生者需要与AA鉴别。MDS以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见大红细胞和类巨变有核红细胞，单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃伴有较为明显的病态造血，骨髓活检有幼稚前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursors，ALIP）或CD34 ^＋细胞等聚集现象；细胞遗传学检查可发现染色体异常；流式细胞仪检测可发现骨髓细胞早期抗原表达增多；白血病祖细胞培养呈白血病样生长方式；某些癌基因（ Ras、 WT1等）突变和（或）抑癌基因甲基化，细胞周期分布异常等均有助于鉴别。

慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示网状纤维和或胶原纤维明显增生，与AA不同。

低增生性急性白血病可呈慢性过程，肝、脾、淋巴结肿大，外周全血细胞减少，骨髓增生减低，易与AA混淆，但仔细观察血象及多部位骨髓象，原始细胞明显增多，骨髓切片不同也有助于明确诊断。

特殊类型AA包括肝炎病毒相关再生障碍性贫血、急性造血停滞、再生障碍危象、纯红细胞再生障碍、严重营养不良性造血障碍、PNH-AA综合征、Fanconi贫血等。

感染病毒性肝炎后发生的AA，称为肝炎病毒相关再生障碍性贫血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA），也称为肝炎后AA、AA-肝炎综合征，见于乙型病毒性肝炎、甲型病毒性肝炎、急性黄疸型肝炎、亚急性重症肝炎、慢性重症肝炎、慢性活动性肝炎、淤疸型肝炎等，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0%，占AA患者的3.2%。引起AA的肝炎类型至今尚未肯定，约80%由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性AA临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和AA发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但AA病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常，病毒感染尚可破坏骨髓微循环。流行病学调查发现，肝炎与AA关系密切：至少2%～9%的AA患者发病前有病毒性肝炎史；2%非甲非乙型肝炎罹患AA；暴发性血清阴性肝炎肝功能衰竭行肝移植的患者特别是儿童患者有1/3发生AA，而其他器官移植者无一例发生。HAAA具有以下临床特点：①往往在肝炎发生后1～2个月恢复期时才出现严重的全血细胞减少；②肝炎类型多为非甲非乙，非丙非庚型肝炎也是病因之一；③肝炎本身往往较轻，但AA严重，多在一年内死亡，预后差；④多为年轻患者（18～20岁），小儿很少见，男性多见（占2/3）；⑤实验检查有免疫系统激活的标记，对强化的免疫抑制剂治疗反应良好。在病毒性肝炎早期常可引起短暂性血细胞生成异常，包括白细胞、血小板减少或全血细胞减少等，一般随肝炎好转而恢复。但少数患者可发生严重AA。HAAA的发病机制可能是肝炎病毒对肝脏、造血干细胞的双重直接损害作用，但近年更倾向于是病毒感染后，机体异常的免疫反应损伤造血干细胞和（或）造血微环境。

全血细胞减少，网织红细胞计数降低，贫血为正细胞正色素性。HAAA的慢性表现者，血红蛋白和红细胞平行下降，多为中度贫血；网织红细胞计数＞0.01，但绝对值低于正常值；白细胞明显减少，淋巴细胞比例上升。HAAA的急性表现者，血红蛋白随贫血的进展而降低；网织红细胞计数＜0.01，绝对值＜15×10 ⁹/L；中性粒细胞绝对值＜0.5×10 ⁹/L；血小板数＜20×10 ⁹/L。骨髓穿刺液中骨髓小粒很少，脂肪滴增多。多部位穿刺液涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如，慢性型骨髓增生减低程度比急性型轻。特点为造血细胞减少，脂肪增多。粒红两系细胞均减少，淋巴细胞相对增多；细胞形态大致正常；巨核细胞明显减少。骨髓活检其病理改变为红髓脂肪变，其间可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和网状细胞（图5-8）。其他：造血细胞培养可见红系祖细胞、粒单系祖细胞均明显减少；免疫功能检测淋巴细胞值减低；T细胞量减少等。

毒性肝炎患者，发生类似AA的血象和骨髓象改变时可考虑本病诊断。其诊断要点为：①多见于男性20岁以下；②常于肝炎发病后半月至半年内发病；③血象和骨髓象符合AA特点。

急性造血停滞（acute arrest of haemopoiesis，AAH），又称急性再障危象。本病是在原有疾病的基础上，在某些诱因作用下，促使造血功能紊乱和代偿失调，血细胞暂时性的减少或缺如，一旦诱因去除，危象也可随之消失。常见的原发病有感染（多为病毒感染）、贫血和免疫调节紊乱性疾病，也可因服用某些药物影响了DNA的合成而发病。

AAH是由多种原因引起粒系、巨核系、红系造血短暂性受抑而发生的骨髓造血功能急性停滞综合征。本病起病急骤，约2/3病例有高热或高热伴寒战。无溶血证据。可突然发生苍白无力。约半数病例可有肝脾肿大，与原发病有关。急性期病程一般不超过2周。病因上，B19小病毒（感染）较为常见。

Hb轻度至重度减低，以重度减低居多。由于AAH病程短暂也可见轻度贫血。白细胞或血小板多为减少。少数病例可出现幼红细胞和（或）幼粒细胞。

骨髓增生减低，三系造血常均受抑，以红系最为显著。粒系可有早幼粒细胞比例增高、细胞增大和成熟停滞，也可见核畸形、类巨幼变。粒细胞胞质可出现中毒性颗粒及空泡等异常。早幼粒后期细胞少见或不见。巨核细胞也可见成熟受阻。幼红细胞极度减少，发病初期可只见晚幼红细胞，数日后大多数患者可发现巨大的原红细胞（图5-9），多见于涂片尾部及边缘，是AAH的特征之一。这种巨原始红细胞的形态特征为胞体圆、椭圆或不规则形；胞质量少，深蓝或灰蓝色，不透明，有环核淡染区，周边常有一至数个钝形突起，可有数个空泡，偶见少数嗜天青颗粒（可能为原始粒细胞或巨大的早幼粒细胞），胞核多为一个，偶见多个，染色质细网状，有的比正常原始红细胞略粗，紫红色，偶有空泡，核仁大或隐约不清。B19小病毒感染典型者，可以在巨大的原始红细胞核上检出暗色阴影的病毒感染区或包涵体。

AAH的诊断要点：①多有诱因，如感染或接触化学物品，使用某些药物史或患有溶血性贫血；②起病急，多伴高热，贫血重，进展快，多伴有粒细胞和血小板减少，但出血较轻或不明显；③骨髓增生减低，二系或三系造血细胞减少，但易见巨大原始红细胞和（或）巨大型早幼粒细胞；④B19小病毒抗体（IgM）阳性有助于明确病因和诊断。

再生障碍危象常特指为慢性溶血过程中，由于某些病因突然导致骨髓红系造血功能障碍。由于造血障碍发生的突然性，本病又称为急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍。见于多种原因的遗传性溶血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症、镰状细胞贫血、丙酮酸激酶缺乏症；还可见于获得性溶血性疾贫血（如自身免疫溶血性贫血、PNH）。发病大多有诱因，如上呼吸道感染或消化道感染，感染症状一般较轻，也有体温＞40℃；也可见于非溶血性疾患（如缺铁性贫血、淋巴瘤）和非血液系统疾病。临床表现为贫血突然加重，网织红细胞显著降低。可有不同程度的白细胞及血小板减少。本病预后良好，多数患者可在1～2周内自行恢复。

在病毒感染中，比较受到人们注意的B19小病毒（parvoviruses）感染。B19小病毒是急性红系造血停滞（急性纯红细胞再生障碍）、免疫低下所致的慢性纯红细胞再生障碍、小儿传染性红斑、成人多发性关节炎和胎儿水肿等多种疾病的病因。B19小病毒感染的靶细胞为红系祖细胞和幼红细胞，其受体是血清抗原P物质（缺乏P物质者不发生B19小病毒感染）。B19小病毒感染所致的急性造血停滞（图5-10），由于体内病毒大量产生而致病毒（抗原）过剩，仅造成对幼红细胞的致命损害，骨髓中幼和晚幼红细胞锐减而仅见巨大原始红细胞、早幼红细胞或其前体细胞，因未形成大量的免疫复合物故患者常无红斑和关节痛（抗体过剩时可正常造血，但大量免疫复合物沉积于关节等处则患传染性红斑）。由于红细胞寿命长，无症状性或一过性关节痛和轻度贫血的B19小病毒轻度感染较常见，在成人有近一半可检出病毒抗体。

纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）是一组选择性影响骨髓中红系祖细胞生长和分化的少见综合征。特点是骨髓红系细胞选择性再生障碍导致严重的正细胞正色素性贫血，网织红细胞显著减少或缺如（网织红细胞＜1%），骨髓幼红细胞显著减少甚至真性缺乏（幼红细胞＜5%），粒系细胞和巨核细胞无明显受累，外周血白细胞和血小板基本正常。1922年Kaznelsen首次对本病进行了较为详尽描述。临床上将PRCA分为先天性及获得性。

PRCA又称纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia anemia，PRCAA）分为急性和慢性两型。一般，以PRCA所述者绝大多数是指慢性型；急性者则几乎以急性红细胞造血再生障碍或一过性红系再生障碍等术语描述。慢性PRCA是红系祖细胞或前体细胞选择性衰竭或抑制而致骨髓中红系细胞显著减少，不明显累及粒系和巨核细胞（血小板）造血的一种贫血。

本病分先天性和获得性两种（表5-3）。先天性PRCA较少见；获得性慢性PRCA多系免疫因素所致，其病理机制分为：①免疫介导性PRCA，一般认为本病是通过B淋巴细胞和（或）T淋巴细胞异常免疫所致，且PRCA与胸腺瘤和CLL等淋巴细胞增殖性疾病关系密切。20%～50%的PRCA患者合并胸腺瘤，约6%的患者并发CLL及自身免疫性疾病；②药物相关性PRCA，多种药物可能与PRCA发生相关，药物以异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤及甲基多巴等最为常见。由于多种药物相关性PRCA患者体内并不存在相似异常免疫反应，故一般认为其主要病理机制为相关药物对BFU-E及CFU-E的直接毒性作用；③病毒诱发性PRCA：绝大多数一过性PRCA，即急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍（见前述再生障碍危象），是由于B19小病毒感染所致。B19小病毒对BFU-E及CFU-E具有特异趋向性及高度亲和力，B19小病毒侵入BFU-E及CFU-E后迅速增殖，其非结构蛋白可直接诱导BFU-E及CFU-E呈“凋亡”样死亡。此时因机体免疫低下，感染的B19小病毒不能被一过性清除而持续性感染，结果红系造血长期处于受损状态导致病情慢性化；EB病毒感染诱发的也有报道。尚有少数PRCA患者病因不明，可能与红系造血祖细胞或造血微环境的获得性缺陷有关。

Hb中重度减低，贫血多为正细胞正色素性，嗜多色性红细胞完全消失，网织红细胞显著减少或缺如。如网织红细胞＞2%应高度怀疑诊断的正确性。白细胞计数和分类正常，偶有轻度减低，淋巴细胞和（或）嗜酸性粒细胞增多。血小板计数和形态通常正常，偶有轻度血小板减少，部分患者有反应性血小板增多。

骨髓有核细胞增生活跃或尚活跃，典型病例幼红细胞完全缺如。少部分病例可见原红细胞和（或）早幼红细胞，但≤5%。粒系细胞和巨核细胞正常，有时可见淋巴细胞增多，或浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞轻度增多。少量有空泡和伪足的原红细胞应怀疑HPV-B19感染或重度营养不良。急性自限型者在骨髓恢复期表现为红系造血活跃，可见巨大原始红细胞。

有些病例，红系在原红细胞或早幼红细胞阶段成熟停滞及网织红细胞减少为特征的红系无效造血阶段可能出现在PRCA发生前、发生中或治疗有效前。尽管尚不能达到诊断标准，但这种状态属于PRCA的自然病程。同时如果骨髓三系无病态造血，无染色体异常，也应高度怀疑PRCA，可以在稍后复查骨髓或者按PRCA治疗。获得性PRCA罕有细胞遗传学异常，如有核型异常，提示白血病转化（图5-11）。

一般，临床上所见的PRCA为获得性。因此，当遇见单纯正细胞正色素性贫血的中老年患者，网织红细胞不增高，常无明显的脾肿大；骨髓增生基本正常或轻度减低，幼红细胞显著减少（＜5%），而粒系及巨核细胞未见明显异常时，可以作出初步诊断，建议进一步作相关检查，如胸片Χ线检查可以发现胸腺瘤，溶血性检查为阴性，均有助于提供或排除基础疾病的依据。检查血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。鉴别诊断方面尤应注意除外MDS，必要时可行染色体检查。B19小病毒抗体（IgM）阳性有助于明确急性PRCA的病因和诊断。

（1）临床表现：①有贫血症状和体征，如心悸、气短和苍白等；②无出血，无发热；③无肝、脾大。

（2）实验室检查：①血常规：Hb低于正常值（男性＜120g/L，女性＜110g/L），网织红细胞＜1%，绝对值减少。白细胞计数和血小板计数均在正常范围内（少数患者可有轻度白细胞或血小板减少），白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。有核细胞较正常减少。②MCV、MCH和MCHC：在正常范围内。③骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红系应≤5%，粒细胞系及巨核细胞系各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多。三系细胞无病态造血，且罕有遗传学异常，无髓外造血。④Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rouse试验阴性（频繁输血者Rous试验可阳性），血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加，有些患者IgG增高。

（3）部分患者有胸腺瘤，有些继发性患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。

（4）先天性患者发病早，可伴先天畸形，父母常为近亲结婚。

（5）个别MDS以PRCA形式为最初表现，染色体（如5号染色体）核型异常。儿童患者应注意与急性淋巴细胞白血病前期鉴别（该病通常先表现为急性红系造血停滞，2～3个月后发生急性淋巴细胞白血病）。

PRCA的诊断要点是血象及骨髓象红系明显减少，其他各项检查是为了与其他贫血相鉴别。

PNH是造血干细胞 PIG-A基因突变引起的后天获得性的非恶性的克隆性疾病，主要表现为溶血、全血细胞减少和血栓形成倾向，常伴有正常造血功能减低。在临床上PNH的发生和AA关系密切，在PNH患者中约有20%与AA相互转化。绝大部分为AA过程中或痊愈后经过一段时间转化为PNH，很少一部分PNH患者（约5%）经过一段时间转为AA。另外有些患者同时具有PNH和AA两者的特点。

AA和PNH均属于造血干细胞发育异常疾病，二者关系密切。少数AA病人在病程中出现PNH，PNH病例也可表现AA或两者同时存在。它们的临床表现可单独出现，也可同时存在，此即为PNHAA综合征）。

AA病例中发生的PNH可有4种情况：①AA发生时即有PNH特点；②在AA恢复期发生PNH；③AA未好转时并存PNH；④AA完全恢复后发生PNH。PNH和AA之间的关系仍不清楚。由于在许多甚至所有正常个体中可存在数量很少的缺乏磷脂酰肌醇锚定蛋白的造血干细胞，免疫表型分析在超过50%的AA患者检测到PNH细胞群就不足为奇了。AA患者发生与PNH一致的临床症状的几率是10%～20%，且该症状并非由免疫抑制治疗引起。患者也可发生PNH的溶血性贫血，并随后发展为进行性骨髓衰竭，因此任何发病机制解释均需考虑这两种类型的PNH再生不良性骨髓的发展转归。 PIG-A突变可能为PNH细胞提供增殖或存活优势。如果锚蛋白或其某个配体成为诱导骨髓再生不良的T淋巴细胞细胞毒作用表位，则PNH细胞可获得生存优势。在这种情况下，临床症状既可反映血细胞减少，也可反映红细胞对补体溶解和溶血的敏感性，这些均取决于PNH克隆的内在增殖优势。有人认为某些病例AA在恢复过程中可出现红细胞或白细胞的异常克隆，如果占优势的异常克隆为白细胞则发展为白血病；如是红细胞则发展为PNH。也有认为部分AA的本质乃是PNH的前期状态，而AA-PNH综合征只是这些病例的PNH特征细胞增多而已。

外周血三系细胞多有不同程度减少，网织红细胞减少或增高。白细胞分类淋巴细胞比例增高。

骨髓增生程度可减低也可活跃，呈类似的或不典型AA表现，晚幼红细胞和（或）中幼红细胞百分比增高。若原有明确的AA后转变为PNH，骨髓往往从增生减低变为活跃，三系细胞数量可有不同程度好转，红系呈增生性贫血改变，巨核细胞数也可恢复正常。另一种情况是骨髓增生减低但能查出类似PNH的异常红细胞，且有PNH的临床及实验室所见。

见骨髓象和相关溶血检查。

Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）和其他遗传性相关贫血同属于遗传性AA范围，由于临床上很少见，这里列为特殊类型做一介绍。它们都有先天性发育异常（畸形）、骨髓造血功能障碍和外周血细胞减少的特征。

FA系先天性疾病，是一种较罕见的常染色体隐性遗传性全血细胞减少症，常伴有多发性畸形。贫血可于出生后数天内发生，也可至20岁以后发病。部分患者有家族史和家族中的近亲婚姻史。Fanconi（1927）从一家族三兄弟中首先发现并报道此病。其临床特点为：①全血细胞减少，网织红细胞计数显著减低，红细胞呈正细胞性或轻度大细胞性，偶见幼红或幼粒细胞；②骨髓增生低下，早期亦可增生活跃，非造血细胞可增多；③先天性畸形（性器官发育不全、智能障碍、四肢和肾异常）；④皮肤色素沉着；⑤侏儒症等。FA与其他类型AA的不同之处在于其具有肿瘤易感性。由于在DNA损伤时和DNA复制过程中，Fanconi蛋白参与DNA修复，Fanconi贫血者Fanconi蛋白缺陷导致的DNA修复缺陷，可使肿瘤发生的易感性明显增高。现在认识的基因变异至少有15种与Faconi贫血的发生有联系，这些变异基因被命名为 FANCA、 FANCB、 FANCC、 FANCD1、 FANCD2、 FANCE、 FANCF、 FANCG、 FANCI、 FANCJ、 FANCL、 FANCM、 FANCN、 FANCO、 FANCP。其中 FANCD1和 FANCB被定义为肿瘤抑制基因。最常见的FA亚型为FA-A型占60～70%，其次是FA-C型占10%和FA-G型占10%。FA蛋白与其他蛋白相互作用，其间发生突变会引起罕见的遗传性染色体不稳定综合征，包括共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-telangiectasia，AT）、Bloom综合征、Nijimegan破损综合征及Seckel综合征。FA基因缺陷也可存在于一些不合并FA的肿瘤患者中。

当儿童出现全血细胞减少时，应注意排查FA。近年发现，该病也可见于成人，而且可无阳性家族史及发育异常。因此无论是儿童还是成人全血细胞减少，需要除外FA。某些长期不愈的慢性AA，特别是儿童期发病或有肿瘤及贫血家族史者，更应高度疑似FA的可能。至少20%FA患者会发展为恶性肿瘤，最常见的为急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征，但也可发展为头颈或妇科鳞状细胞肿瘤以及发生于食管、肝、脑、皮肤及肾的肿瘤。

先天性角化不良症（dyskeratosis congenita，DC）是一种较为少见的遗传性再生障碍性贫血，属于X染色体隐性连锁遗传疾病，不过少数病例为常染色体显性或隐性遗传。该疾病为端粒复合物功能异常性疾病，是端粒酶相关基因突变导致端粒酶活性减低的结果。患儿皮肤表现通常在5岁以后出现，包括网状斑、灰褐斑、色素沉着斑或色素脱失斑；头发、睫毛与眉毛脱落；手指和脚趾皱褶消失；手掌和足底过度角化；75%患者存在黏膜白斑；85%以上患者存在指（趾）甲营养不良。AA通常发生于年长儿童或年轻成人，表现同上述获得性AA典型的外周血和骨髓检查相似。X连锁先天性角化不良女性携带者通常存在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。

DC的发生涉及9种先天性角化不良基因，分别为 DKC1、 TERC、 TERT、 NOP10、 NHP2、 TINF2、 TCAB1、 CTC1和 RTEL1。其中 DK1编码角化不良蛋白； TERC编码端粒酶的RNA； TERT则编码端粒酶的催化组件。角化不良蛋白是核糖核酸蛋白复合物组成成分，而后者参与RNA的修饰。所有DC患者均存在端粒变短，即测量总淋巴细胞或T、B细胞中的端粒长度时DC患者的端粒均低于同年龄组健康对照的正常下限。疾病严重程度、发病年龄及临床表现取决于突变的基因及突变位置。 DKC1位于X染色体（Xq28）上，所有存在异常突变的家族中男性均发病，而女性仅为携带者或有轻微症状。Hoyeraal-Hreidarrsson综合征是DC的一种罕见变异情况，儿童早期发病，表现为胚胎期发育迟缓、精神发育迟滞、免疫缺陷及再生障碍性贫血。部分病例中可证实存在 DKC1基因变异。 TERC或 TERT基因突变所致的DC常呈显性遗传，症状较 DKC1突变所致或合并 DKC1突变的DC患者较微。有些携带者并不发病，此种遗传方式似常染色体隐性遗传或散发。再生障碍性贫血、肝损害、肺纤维化为主要的表现。 TERC或 TERT突变常存在遗传预测现象，连续数代中疾病发病年龄越早，表现越重。X-连锁先天性角化不良女性携带者通常存在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。

一种少见的发病率约为1/100000儿童的遗传性疾病，为常染色体隐性遗传疾病。舒-戴综合征发生源自位于染色体7q11的 SBDS基因突变，该突变能够通过FAS途径加速细胞凋亡。随之发生的高增殖状态可解释白细胞端粒长度的异常缩短。表现为胰腺外分泌功能不足，继发脂肪泻、血细胞减少及骨骼异常。约30%～50%病例表现为骨髓增生低下并出现全血细胞减少。此外，患者常身材短小、软骨发育不全、精神发育迟滞。多数病例可进展为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。

网状组织发育不全为X连锁隐性遗传，主要表现为血小板减少、粒细胞减少、同时合并贫血，致病基因尚不清楚。

其他少见表现包括Seckel综合征，是源于 ATR基因突变（及 RAD3相关基因）。症状表现为生长迟缓、小头畸形、面部异常，偶有全血细胞减少。伴贫血及中性粒细胞减少的软骨毛发发育不全综合征也为隐性遗传（致病基因为位于9p的 RMRP）。

临床上有一部分患者，表现为未明原因的外周血细胞一至三系减低（多为轻度减低），有些仅在体检中发现，这些患者的骨髓有核细胞增生常为轻中度减低，与AA的形态学表现相似，但减低程度和典型性不及AA，可能是AA的早期表现或其他类型的低增生性贫血或造血肿瘤（如MDS）等病前期的造血紊乱。也有一些病例这些异常所见长年持续存在，也不进展为明显的造血系统疾病。尽管如此，对这些患者都需要临床定期复查骨髓，追踪评估。

一至三系造血细胞减低（多为轻中度），网织红细胞多正常或轻度减低。骨髓有核细胞增生轻中度减低，油滴不定，可单系减少，也可二系至三系减少，淋巴细胞等非造血细胞可轻度增多，未见原始细胞增多和明显病态造血。

①外周血细胞常为二至三系轻度减低；②缺乏相关的临床症状和体征所见；③骨髓检查油滴多不增多，至少一个部位显示二至三系造血细胞减少，但不符合AA诊断；④无其他造血和淋巴组织疾病。

从外周血定义意义未明特发性血细胞减少（idiopathic cytopenia of undetermined significance，ICUS），则为持续性血细胞减少（持续≥6个月），不能由其他疾病解释者。意义未明骨髓造血减低或ICUS属于临界性异常，诊断上是一个排除性诊断，除了需要仔细进行骨髓检查，需要定期复查病急性评估，必要时进行流式细胞免疫表型、染色体核型等检查（图5-12）。

排除血液系统疾病，外周血表现为一系或二系减少（也可正常），骨髓有核细胞增生减低，具有与AA相似的形态学表现。多见于中老年患者，尤其是老年患者的髂前或髂后上棘的骨穿部位。

多为一系减少，也可二至三系血细胞减低，多为轻中度。网织红细胞多正常或轻度减低。骨髓涂片油滴明显增多，粒、红、巨三系不同程度减低，多以红系和巨核系为主。部分病例造血细胞几乎消失，非造血细胞也明显少见。粒细胞的成熟阶段和淋巴细胞可相对增多。未见病态造血和原始细胞增多。骨髓切片也常显示脂肪组织增多，造血细胞减少。

①多见于中老年患者，尤其是老年患者的髂前或髂后上棘的骨穿部位：②血象不呈三系减少，常见为一系减少而另二系正常或甚至增高；③局部骨髓再生不良，油滴增多，有时几乎不见骨髓细胞。

由于各种原因引起的极度营养不良（如神经性厌食症、恶病质、重度营养不良等）而影响骨髓造血，并出现大量胶状变性基质为特征的营养障碍性骨髓造血不良。胶状变性的机制尚不清楚。

Hb轻至中度减低，网织红细胞正常或轻度减低；白细胞可正常或轻中度减低。淋巴细胞比例可增高；Plt多减低。红细胞指数中MCV和MCH可轻度增高。

骨髓穿刺液呈胶冻样或胶质状的特殊外观，不易推片，制成的涂片标本有松散的难以推出尾部的小块胶质。镜下为染成浓集红色均一变性的髓液成分，甚至在小粒内几乎不见有核细胞；有核细胞增生极差，油脂不增加；淋巴细胞相对增多，粒、红、巨核三系细胞均少，减少最显著的是幼红细胞。粒系虽可见各期细胞，但分叶核粒细胞比例相对增高。骨髓切片可见大量的胶状物引起造血容量减少（图5-13）。这种病理状态的骨髓造血可随着食欲改善、体重增加和营养不良的纠正而逐步消失。

①多见于严重体重减轻的神经性厌食症和恶病质患者；②骨髓胶状变性，肉眼呈冻胶样或透明胶水样黏稠物，胶样物中不含有细胞或血管结构与黏液状变性不同；③骨髓增生减低，主要的粒、红、巨核三系造血细胞均少。

苯是一种用途广泛的有机溶剂和工业原料，职业性苯接触的苯中毒患者较多。人体苯中毒（benzene poisoning）主要是吸入苯蒸气，空气中苯达100mg/L时可发生慢性苯中毒，3000mg/L时可出现急性中毒症状，2%浓度吸入5～10分钟可致死，因苯蒸气能迅速进入血液，部分自呼吸道再排出，在骨髓及神经等含脂肪多的组织苯积蓄，其含量约是血液含量的20倍，主要引起神经系统及造血系统的损害。根据中华人民共和国国家标准职业性苯中毒诊断标准及处理：有苯接触史，有神经衰弱综合征表现，并有外周血细胞减少的情况，可诊断为苯中毒。苯中毒对骨髓有毒性作用，长期高浓度接触可导致造血异常。慢性苯中毒最常见，最早表现是外周血细胞减少，中性粒细胞毒性颗粒及空泡等变性。慢性苯中毒除了引起AA外，还可引起造血系统的其他多样性表现（见第一章图1-13）。

苯的毒性与肝内形成的代谢产物有关，苯被氧化为氧化苯（苯酚和氢醌等）后具有高度活性，是引起中毒的中间体，不经酶作用可转化为酚，酚转化为苯二酚。另外氢醌也是酚的代谢产物，苯二酚与氢醌系有丝分裂毒物，为苯骨髓毒作用的主要来源，集中于骨髓抑制造血细胞DNA和RNA分子合成，促进凋亡。慢性苯中毒患者外周血细胞减少也有认为是骨髓造血和释放异常所致。

苯中毒有不同程度的乏力，面色苍白，并有头晕、头痛、失眠、记忆力减退等神经衰弱综合征表现，少数病例有出血。血红蛋白减少多见于中重度苯中毒。发生AA者即为重症病例，表现为AA的症状。大细胞性贫血者用叶酸或维生素B ₁₂治疗可以见效。

典型改变为全血细胞减少，其中白细胞减少最明显，通常不见血红蛋白和血小板重度减少。中性粒细胞胞质内出现中毒性颗粒及空泡等变性是慢性苯中毒外周血最常见和最早出现的变化，其后是血小板减少，红细胞受损较晚。尽管苯中毒的致病部位不是外周血，但外周血白细胞的减少可提示骨髓苯中毒。淋巴细胞比例增多，可见不典型淋巴细胞。部分苯中度病例表现为轻度大细胞性贫血和白细胞减少。

发生者骨髓增生减低，表现所谓早中期粒细胞明显减低，粒红比值减低，成熟阶段细胞比例增高伴分叶核过多；也可表现为重度增生减低，粒、红、巨三系细胞均显著减少，粒、红两系具有增殖功能的早中期细胞极少见，巨核细胞明显少见。骨髓造血细胞减少程度与苯中毒的程度有一定关系。也有一部分患者骨髓增生活跃或明显活跃，粒、红、巨三系或粒、红两系细胞呈增生象，各阶段细胞比例则可基本正常，有骨髓无效造血现象。中性粒细胞毒性颗粒及空泡等变性常较为明显，可以提示苯对细胞质也有毒性作用；也可见轻度的病态造血所致的异常。

慢性苯中毒时中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高，中毒早期患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高早于血象的改变。苯中毒患者墨汁吞饮试验阳性率明显低于正常人（参考值为70%±4%），提示单核细胞衰老现象。苯接触单核细胞吞噬功能的减退早于血象。有苯接触史，虽然外周血三系正常，而中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高、单核细胞墨汁吞饮试验阳性率减低者，也需要提示苯中毒。