第四章　铁粒幼细胞贫血及其他铁过多性贫血

红细胞或血红蛋白（血红素或珠蛋白）的先天性异常或获得性改变常导致红细胞寿命缩短和（或）无效造血，由此所致的贫血通常表现为铁过多性贫血（iron-loading anemia）。铁过多性贫血又称铁负荷或铁过载性贫血，在临床比较多见。骨髓铁染色表现为贮存铁增加，幼红细胞铁粒增多、增粗，甚至出现数量不等的环形铁粒幼细胞（ringed sideroblast，RS）以及其他组织中铁的蓄积性增加。

临床上许多血细胞减少症或疾病表现为铁过多性贫血，铁粒幼细胞贫血（sideroblastic anemia，SA）是其中的典型代表。

铁粒幼细胞贫血（SA）是由于多种病因引起的血红素合成障碍和铁利用不良所致的一组异质性疾病。其特征是骨髓红系明显增生，细胞内、外铁明显增加，幼红细胞线粒体内铁沉积过多并出现较多的RS，伴有红系无效造血以及出现不同比例的低色素性红细胞的双相性贫血。双相性贫血为低色素小红细胞群与正常红细胞或大细胞群并存的贫血。

尽管早在1947年就报道了各种类型贫血患者的幼红细胞核周分布的铁颗粒，但直到1956年Bjorkman等的研究报道，SA的概念作为通用名称才被广泛认可。根据病因不同，SA分为遗传性及获得性（表4-1）。

遗传性铁粒幼细胞贫血（hereditary sideroblastic anemia，HSA）为少见疾病，包括X-连锁遗传、常染色体遗传和线粒体遗传三种类型（表4-2）。

X连锁铁粒幼细胞贫血（X-linked sideroblastic anemia，XLSA），患者多为男性，女性携带者因正常等位基因抑制了病态基因表达，一般不发生贫血。目前发现的XLSA主要涉及两种基因突变：①δ-氨基-γ酮戊酸合成酶2（delta-aminolevulinate synthase 2， ALAS2）基因突变，限速酶ALAS2仅在红系细胞线粒体内表达，该类患者占HSA的50%以上。基因定位于Xp11.2上，全长约22kb，由11个外显子构成，外显子5～11编码C末端高度保守部分，编码蛋白活性区约440个氨基酸，该区域出现突变会影响蛋白的生物学活性。迄今已报道超过25种XLSA的 ALAS2基因突变类型。②X-连锁铁粒幼细胞贫血／共济失调（XLSA/AMLASA），该疾病与涉及小脑共济失调的ATP-结合亚家族 ABCB7基因错义突变有关，该突变可导致铁硫簇生物合成的线粒体蛋白（包括ABCB7蛋白）功能缺陷。

包括：①涉及 GLRX5基因的GLRX5缺乏性铁粒幼细胞贫血；②涉及 SLC19A2基因的维生素B ₁反应性、巨幼细胞性铁粒幼细胞性贫血， SLC19A2基因编码维生素B ₁转运体，可导致胰岛素依赖性糖尿病、感觉神经性耳聋及巨幼细胞性铁粒幼细胞贫血，此病对维生素B ₁有部分治疗反应；③涉及假尿苷酸合成酶1（pseudouridine synthase 1， PUS1）基因缺陷的线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血（mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia，MLASA），PUS1缺陷可致tRNA改变，此缺陷普遍累及骨骼肌肉和血液系统。

骨髓-胰腺综合征（Pearson综合征）为线粒体DNA缺失或重排所致的先天性或遗传性铁粒幼细胞贫血，该病为致死性，多为散发或初发。

获得性铁粒幼细胞贫血又分为原发性铁粒幼细胞贫血和继发性铁粒幼细胞贫血。

原发性铁粒幼细胞贫血（primary sideroblastic anemia，PSA），又称铁失利用性贫血（sideroachrestic anemia）、难治性幼红细胞贫血（refractory normoblastic anemia）和特发性铁粒幼细胞贫血。病人无家族史、原发病史及药物、毒物和饮酒史，部分可转化为急性白血病。FAB协作组将它归类为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）中伴环形铁粒幼细胞难治性贫血（refractory anemia with ringed sideroblast，RARS）。也有观点认为PSA中还有一小部分并非MDS性质，并将它称之为特发性获得性铁粒幼细胞贫血（idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA）。目前认为IASA是多能造血干细胞中编码δ-氨基乙酰丙酸合成酶基因、线粒体内转移RNA202或5-氨基乙酰丙酸合成酶（205C）发生错义等突变，导致线粒体内铁负荷过重及红系无效造血。与RARS相比，IASA患者生存期较长，转白率低。两者鉴别要点见表4-3。

继发性铁粒幼细胞贫血（secondary sideroblastic anemia，SSA）继发于多种疾病、药物及毒物。诱发SSA的疾病很多，大多机制不明，主要有：①造血系统疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症、溶血性贫血、巨幼细胞贫血、白血病、浆细胞骨髓瘤等；②恶性肿瘤如淋巴瘤、前列腺癌等；③急慢性炎症：类风湿性关节炎、动脉炎、SLE、结核等；④其他疾病：低体温、黏液性水肿、甲状腺功能亢进、尿毒症、卟啉病、吸收不良综合征等。

诱发SSA的药物、毒物常见的有以下几种：①抗结核药：异烟肼，环丝氨酸或吡嗪酰胺，都是5-磷酸吡哆醛的对抗药，停药或加用大剂量维生素B ₆后贫血可缓解。对维生素B ₆治疗有效的SA又称为获得性维生素B ₆反应性铁粒幼细胞性贫血（pyridoxine responsive sideroblastic anemia）；②氯霉素、化疗药（硫唑嘌呤）、甲基多巴、铅中毒、慢性酒精中毒等；③铜缺乏，一是完全胃肠外营养而未补充铜可致铜缺乏，二是长期大量摄入锌，可诱导产生肠道蛋白——金属硫蛋白，该蛋白与铜结合阻止铜的吸收并促进铜排泄，继发铜缺乏，可以出现较多的RS。

除了SA外，临床另有一类贫血，骨髓可染色铁增加，尤其是幼红细胞铁粒增多、增粗（病理性铁粒），但不见典型的RS，或者可见RS但不足以诊断为SA的条件。这类贫血的一部分与SA有着相似的病理机制，都属于铁过多（负荷）或利用不良性贫血（图4-1）。一般来说，血细胞减少和骨髓可染铁增加是这一类贫血的共性特征。

由于SA大多表现为低色素性或双相性贫血，部分表现为小细胞低色素性贫血，在形态学上还需与其他（小细胞）低色素性贫血相鉴别。

获得性铁粒幼细胞贫血的一部分是在慢性髓系肿瘤（MDS、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤）或白血病基础上发生的，或者是伴随发生的。而对于继发于其他疾病或药物的SA，常常在去除继发因素后，补充必要的维生素B ₆可使病情得到缓解。因此，需要注意患者是单纯贫血还是多系异常或全血细胞减少，患者有无家族史、饮酒史及用药史等。还要注意低温环境，如早产儿伴营养不良等。另外，铜缺乏（长期肠外营养、大量补锌等可引起缺铜）可致铜蓝蛋白缺乏，导致运铁蛋白功能障碍，细胞色素氧化酶减少导致三价铁还原为二价铁减少，继而发生SA。引起SA的原因众多，大部分SA的病因集中在三个方面：①血红素代谢障碍，见于各种遗传性的血红素合成酶缺陷以及继发于其他疾病、药物的血红素合成异常；②吡哆醇缺乏或代谢异常，多种药物是吡哆醇代谢的对抗药，其中酒精引起吡哆醇异常所致的SA是SSA中最常见的类型；③线粒体缺陷，线粒体还原性环境的破坏、涉及线粒体铁硫簇蛋白相关基因的遗传性缺陷等，均可以导致SA。另外，线粒体代谢的原发缺陷是部分RARS的致病原因。

诊断SA的主要方法是血常规（红细胞直方图常可见两群红细胞）、骨髓细胞形态学（幼红细胞类似缺铁性贫血的形态学）与骨髓铁染色（确定贮存铁和细胞内铁的增加以及RS＞15%），血清四铁检查（血清铁、铁蛋白、运铁蛋白饱和度增加、总铁结合力减低等）。在临床工作中骨髓铁染色是最佳和最实用的方法。

SA的发病机制尚未完全明了，铁利用不良、血红素合成障碍和红细胞无效性生成是本病发病的主要环节。铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素类和各种非血红素酶的重要组成部分。同时它也有毒性，通过电子传递可以生成超氧化物和羟基，引起组织细胞的损伤。血红蛋白铁占铁总量的60%～70%，因此血红蛋白中的含铁部分——血红素的代谢对铁的平衡尤为重要。血红素合成相关酶（如ALA合成酶、血红素合成酶、粪卟啉原氧化酶等）的缺陷以及吡哆醇代谢异常均可以引起血红素合成减少。线粒体缺陷引起的电子传递等异常可导致铁不能进入原卟啉Ⅸ的环中心，进而血红素合成受抑。当血红素合成减少时，铁向细胞内转运并不减少（反而通过负反馈作用使铁摄取过多），线粒体内积累的非血红素铁，除非掺入血红素，否则不能被释放出线粒体。铁持续进入线粒体最终形成RS，而过多的铁又可抑制血红素合成有关酶的活性甚至破坏线粒体的结构，形成恶性循环，幼红细胞提前破坏，发生原位溶血（无效造血）。

SA的生物化学损害集中体现在血红素合成过程中细胞内线粒体损害和吡哆醇代谢障碍两个方面。

血红素的合成主要分为以下几个基本步骤（图4-2）：①δ-氨基-γ酮戊酸（delta-aminolevulinate，ALA）合成：线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸在δ-氨基-γ酮戊酸合成酶（delta-aminolevulinate synthase，ALAS）的催化下，以磷酸吡哆醛为辅酶合成ALA，ALAS是此过程的限速酶。②卟胆原（porphobilinogen，PBG）生成：ALA由线粒体进入胞质，两个ALA分子在ALA脱水酶催化下，缩合成含有一个吡咯环的卟胆原分子。③尿卟胆原Ⅲ的生成：4个卟胆原分子在PBG脱氨酶的作用下，先缩合生成线形四吡咯环，在尿卟啉原Ⅰ合成酶作用下生成尿卟啉原Ⅰ，尿卟啉原Ⅰ合成酶与尿卟啉原Ⅲ合成酶共同作用，进一步催化生成尿卟啉原Ⅲ。若只有尿卟啉原Ⅰ合成酶而无尿卟啉原Ⅲ合成酶，只能形成无生理功能的尿卟啉原Ⅰ。④粪卟啉原Ⅲ的生成：尿卟啉原Ⅲ在尿卟啉原Ⅲ脱羧酶的作用下，脱去4个乙酸基的羧基，形成粪卟啉原Ⅲ。⑤原卟啉原Ⅲ生成：粪卟啉原Ⅲ进入线粒体，在粪卟啉原氧化酶的作用下，形成原卟啉原Ⅲ。⑥原卟啉原Ⅲ氧化成原卟啉Ⅸ。⑦在血红素合成酶（亚铁螯合酶）作用下，Fe ^2＋嵌进原卟啉Ⅸ的环中心，形成血红素。

血红素合成的调控是通过其自身的反馈作用，当血红素合成过多时，血红素自发氧化为高铁血红素，高铁血红素对ALAS2有直接的抑制作用，并能阻遏ALAS的生成，进而减少血红素的生成。游离血红素浓度低至10 ^-8mol/L时仍可产生对ALA合成酶的反馈抑制，并且ALA合成酶寿命短暂。另外，机体可根据细胞内铁浓度，通过调控ALAS2、铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP）、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1，FTH1）和铁蛋白轻链（ferritin light chain，FTL）的表达水平来调节铁的吸收。

血红素合成过程中相关酶的遗传性缺陷是大部分HSA的发病原因，其中50%以上的HSA病例是ALAS异常，包括ALAS减少（缺乏）和ALAS结构异常（结构变异破坏了整体结构或磷酸吡哆醛结合部位的结构，导致酶失去催化活性）。ALAS是血红蛋白合成过程中重要的限速酶，过去曾认为 ALAS基因位于3号染色体短臂，该基因缺陷不可能导致母系遗传病，这与临床工作中发现的大部分铁粒幼细胞贫血的遗传特点不相符。X染色体上有 ALAS的同源基因，被称为 ALAS2，正是由于该基因的突变导致X-连锁铁粒幼细胞贫血（XLSA）。

除了遗传性的血红素合成相关酶缺陷外，临床上更为多见的是继发因素所致的血红素合成障碍，如PSA、药物性SA和铅中毒都有ALAS缺乏或其活性受抑；PSA和氯霉素所致的SA存在血红素合成酶活性抑制或活性减低；铅中毒时，因ALA脱水酶巯基失活可导致该酶活性的抑制，铅还可抑制血红素合成酶及粪卟啉原Ⅲ转化为原卟啉原Ⅲ。

影响血红蛋白合成的激素有两种：①红细胞生成素，可促进ALA生成与铁的利用，从而促进血红素和血红蛋白的生成；②雄激素，睾酮在肝脏内由5-β还原酶转变为5-β氢睾酮，它能促成ALA合成酶的生成。

动物缺乏吡哆醇可发生SA，支持吡哆醇在SA发病中的作用，但该现象在人类尚未有描述。降低血液磷酸吡哆醛水平及幼红细胞ALAS活性的药物可诱发SA。作为辅酶的活性形式，5-磷酸吡哆醛必需以酶促反应从吡哆醇合成，其生物合成缺陷为某些SA的可能病因。磷酸吡哆醛是原卟啉合成反应初始步骤所必需的辅酶，即琥珀酰辅酶A和甘氨酸缩合成ALA，该反应由ALAS2介导。磷酸吡哆醛亦是丝氨酸转化为甘氨酸酶促转化过程中的重要因子，这一反应产生一种形成胸腺嘧啶核苷酸所必需的叶酸辅酶，为DNA合成中的重要步骤。药物引起的吡哆醇代谢异常是大多数药物性SA的发病原因，比如异烟肼与吡哆醇反应生成腙，腙可以抑制吡哆醇激酶的辅酶形成；吡嗪酰胺的化学结构与异烟肼相似，也有抗吡哆醇作用；环丝氨酸体外能抑制多种需要吡哆醇的酶；乙醇可抑制吡哆醇转变为磷酸吡哆醛，而乙醇导致饮食失调引起的营养不良亦可引起吡哆醇缺乏。酒精中毒是SSA最常见病因，大量饮酒几周后即可出现SA，特别是酗酒和营养缺乏（维生素B ₆缺乏）同时存在时。吡哆醇缺乏引起的SA采用大剂量吡哆醇治疗有效，属于维生素B ₆反应性铁粒幼细胞性贫血。此外，某些SA虽然不是吡哆醇缺乏所致，却对药理剂量的吡哆醇有反应。

在骨髓中，幼红细胞成群地紧围着含铁蛋白的巨噬细胞形成造血岛。巨噬细胞使铁蛋白附于幼红细胞表面，将铁释放给幼红细胞。血浆中铁在运铁蛋白运送下，也可将铁直接带至幼红细胞及网织红细胞膜上，随后铁被摄入细胞内。一旦铁进入幼红细胞就被转运至线粒体参与血红素的合成，或被铁小体中的铁蛋白摄取。因为在红系细胞中从来没有发现细胞质铁转运的中间产物，于是有学者提出了幼红细胞内铁转运的假说，说认为内含体（endosome）内运铁蛋白释放的铁是通过蛋白-蛋白直接传递的，直到亚铁螯合酶，Fe ^2＋才在线粒体内被掺入原卟啉Ⅸ。铁在蛋白之间转运可通过内含体与线粒体的直接相互作用来介导，所以这一转运过程绕过了细胞质。支持这一假说的实验发现：①通过运铁蛋白-运铁蛋白受体途径转运到线粒体的铁并不能被细胞质铁螯合剂所利用；②红细胞内含有运铁蛋白的内含体靠近并接触线粒体；③铁转运到线粒体需要内含体的移动。还发现细胞质内未与运铁蛋白结合的铁用于血红素合成的效率很低，而且内含体-线粒体相互作用增加可螯合线粒体铁。铁在亚铁螯合酶作用下与线粒体内合成的原卟啉结合而形成血红素，血红素再与胞质内游离核蛋白体合成的珠蛋白相结合，生成血红蛋白。

正常时，线粒体内只有少量铁供血红素合成，多余铁则被邻近的巨噬细胞清除。若幼红细胞内铁的供应超过血红蛋白合成需要量时，则以无定形聚合体形式的铁（颗）粒（位于溶酶体内的铁蛋白聚集）分布于幼红细胞胞质内，称为铁粒幼红细胞，且正常时幼红细胞胞质积聚的铁粒数少，常1～2个，一般不超过5颗，散乱分布，与细胞核无特征性关系。

线粒体内铁沉积是一种较少见的病理现象，仅出现在SA患者的有核红细胞中，在更小程度上，也见于Friedreich共济失调症患者的心肌细胞，但在原发性和继发性铁过多的病人并不会出现线粒体内铁沉积，可能是因为红系细胞内铁代谢及血红素合成调控机制的独特性，非血红素铁积聚于SA患者红系细胞线粒体内，而非红系细胞则以铁蛋白形式储存超过代谢所需的铁。在红系细胞内，红系特异性调控机制参与铁转运入线粒体内。运铁蛋白结合的铁被高效用于血红蛋白的合成，并被靶向转运进入线粒体。血红素可抑制从运铁蛋白摄取铁，没有血红素的这种负反馈调控因素是发生线粒体铁沉积的主要原因，因此血红素生物合成障碍（诸如ALAS2-连锁型疾病所致的血红素合成过程中相关酶缺乏或活性减低）是SA发病的主要原因。大量铁聚集在线粒体内导致线粒体内各种酶活力和结构的破坏，成为无效造血的幼红细胞。由于线粒体在幼红细胞内围绕核排列，经铁染色后，可见普鲁士蓝反应阳性的铁小粒绕核呈环形分布，即环形铁粒幼红细胞。而不呈环形排列者即为病理性铁粒幼红细胞（图4-3）。同时网织红细胞和红细胞也可含有来自铁粒幼红细胞的铁粒，即铁粒网织红细胞和铁粒红细胞。电镜观察，可见粉尘状或斑块状含铁微粒在线粒体嵴间大量沉积，线粒体呈扭曲、肿胀、畸形、线粒体嵴难以辨认、膜结构破坏或模糊不清。

与ALAS2-连锁型疾病不同，X-连锁铁粒幼细胞贫血／共济失调（XLSA/AMLASA）是缘于 ABCB7基因错义突变，该突变可导致铁硫簇生物合成的线粒体蛋白（包括ABCB7蛋白）功能缺陷。铁硫簇是多个代谢旁路激活的数个蛋白辅基，它对于线粒体功能非常重要。铁硫簇生物合成和组装过程需要半胱氨酸脱氢酶（Nfs 1p）、伴侣蛋白（Isu1p/Isu2p）、Arh1p及Yah1p等氧化还原酶。铁硫簇主要通过降解IRP1、IRP2、TfR1调节细胞内铁的水平。铁硫簇旁路某一蛋白的失活可导致严重的线粒体内铁负荷（过多）、铁硫依赖酶活性缺失和氧化损伤，并最终进展为SA。ABCB7蛋白将线粒体铁硫（Fe-S）簇转运至细胞质，ABCB7缺陷导致铁硫（Fe-S）簇转运出线粒体受阻。虽然该过程阻碍血红素合成尚未明了，但在XLSA/AMLASA患者发现红细胞锌-原卟啉Ⅺ蓄积。由于锌-原卟啉Ⅺ合成需铁螯合酶，而 ABCB7基因突变不能干扰该酶活性，可能是通过降低由原卟啉Ⅸ组装血红素所需的Fe ^2＋的可利用度而致血红素合成减少。与ALAS2-连锁型疾病类似，血红素水平降低导致RS细胞形成。另一个与铁硫簇缺陷相关的遗传性SA是GLRX5缺乏性SA， GLRX5基因编码谷胱甘肽氧还蛋白，后者为铁硫（Fe-S）簇组装所必需。 GLRX5基因异常导致细胞不能合成足够的铁硫簇，胞质内顺乌头酸酶减少，缺乏铁硫（Fe-S）簇的铁调节蛋白（IRP1）通过与位于ALAS2信使RNA5′非翻译区的铁响应元件（iron responsive element，IRE）结合而阻断ALAS2的翻译，导致铁负荷过重。

线粒体肌病性铁粒幼细胞贫血（MLASA）和骨髓-胰腺综合征（Pearson综合征）存在某些相似和不同之处。两者都有线粒体电子转运链的缺陷，可能产生一种阻碍还原性铁被亚铁螯合酶利用的环境，从而导致SA的发生。两者均是遗传性疾病，但Pearson综合征为线粒体DNA大片段缺失所致，而MLASA是细胞核编码的假尿苷酸合成酶1（ PUS1）基因错义突变的纯合子引起。也有认为线粒体转运RNA的假尿嘧啶核苷化缺乏是MLASA的病因。

MDS相关的获得性铁粒幼细胞贫血的病理生理与X连锁铁粒幼细胞贫血截然不同。在RARS患者，没有证据表明原卟啉Ⅸ合成水平降低。相反，原卟啉Ⅸ含量中度增高。现已发现铁还原酶STEAP 3参与内含体内Fe ^3＋还原为Fe ^2＋。根据铁在细胞器之间直接转运的假说，推测铁从内含体转运至亚铁螯合酶途径中仅有一个还原步骤。然而，亚铁离子高效插入原卟啉Ⅸ可能仍然需要线粒体内的还原性环境，这是由不间断的呼吸链提供的。在MDS患者，铁还原障碍有可能引起线粒体内铁累积。至少部分MDS相关的SA患者为线粒体DNA编码的细胞色素氧化酶基因获得性突变引起。RARS可能还有其他更复杂的病因。也有少部分SSA病人的发病是因为药物（比如氯霉素、氮芥、硫唑嘌呤、美法仑）抑制幼红细胞RNA形成继而抑制线粒体功能，包括某些细胞色素损害和细胞色素氧化酶合成缺陷，而导致RS的形成。

细胞动力学研究表明SA时引起贫血最重要的原因是无效红细胞生成。SA时通过不同途径影响血红素的合成，血红素合成障碍继发了血红蛋白合成障碍，而铁负荷过重进一步抑制血红素的合成。结果为线粒体铁功能受损，幼红细胞未成熟即被破坏（原位溶血）。RARS除了铁负荷导致的原位溶血外，其干细胞存在的线粒体酶功能缺陷或线粒体DNA突变导致早期红系祖细胞线粒体蛋白的大量聚集，线粒体自发释放大量细胞色素C、半胱天冬酶活化导致细胞死亡。乙醇对骨髓有直接毒性作用，除了出现SSA外，乙醇引起贫血的原因还包括急性溶血和肝硬化。SA时骨髓红系增生旺盛，网织红细胞正常或稍高，红细胞铁利用障碍，血浆铁周转率常加快，但是放射性铁掺入血红素及以新合成血红蛋白的形式运输至血液均受抑制（骨髓不能有效输出足够量的红细胞）。平均红细胞寿命正常或轻度缩短，轻度胆红素血症及尿胆原排泄增加。

血红素合成过程中任何一个环节发生障碍，都可导致血红素合成障碍和幼红细胞内铁的多量沉积。如HSA、PSA、药物性SA和铅中毒都有ALA合成酶缺乏或其活性受抑；PSA和氯霉素所致的SA存在血红素合成酶活性抑制或活性减低；HSA存在粪卟啉原氧化酶的缺乏；铅中毒时，因ALA脱水酶巯基失活可导致该酶活性的抑制；维生素B ₆反应性SA（见于一般药物所致的SA）存在维生素B ₆的缺乏或其代谢障碍，吡哆醛是ALA合成酶的辅酶，其量减少即影响ALA合成酶活性等。这些不同原因分别可以造成以下后果。

异常铁粒幼红细胞形态学上的特征性所见。已如前述，铁严重过剩还可导致含铁血黄素沉积症。同时患者存在铁代谢紊乱：红细胞铁利用率（red cell iron utilization，RCU）减低，RCU是指在一定时间内，铁的百分之几被用于血红蛋白的合成；血清铁（serum iron，SI）增高，SI又称血浆铁，占总铁量的0.005%～0.1%，是与（约1/3）血浆运铁蛋白结合的铁含量；运铁蛋白饱和度（transferrin saturated，TS）升高，TS为SI除以TIBC的值；血浆总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）减低，TIBC是以运铁蛋白表示的量，即为SI加上UIBC的值；血浆不饱和铁结合力（unsaturated iron binding capacity，UIBC）减低，UIBC为不与铁结合的运铁蛋白（正常约占2/3），即TIBC减去SI的值。

红系造血旺盛，但由于幼红细胞内过多的铁粒沉积及其影响等因素，往往导致有核红细胞成熟前就原位发生溶血，网织红细胞也常减低。

贫血即由于骨髓不能有效输出足量的红细胞所致。同时由于血红素合成障碍，血红蛋白合成不足，导致红细胞体积变小和血红蛋白含量不足，形态学上即为小细胞低色素性特征。

在PSA等病人中，因血红素合成酶活性不足，红细胞内游离原卟啉增高，而卟胆原、尿卟啉和粪卟啉正常。在HSA中，有的因缺乏卟啉或血红素合成中的某种酶，红细胞内粪卟啉增高，而原卟啉减少。慢性铅中毒患者，血及尿中ALA和粪卟啉升高。

遗传性铁粒幼细胞贫血（HAS）尚无特别的种族易患倾向，是非常少见的异质性疾病。它包括几种不同遗传类型和治疗效果不相同的贫血。其中最多见的是XLSA，该病由Cooley于1945年首先报道，曾称家族性铁负荷贫血（familial iron loading anemia）、性连铁过多性贫血（sex-linked iron loading anemia）、家族性低色素性贫血（familial hypochromic anemia）。患者多为男性，遗传过程是病人将突变基因遗传给女儿，女儿再遗传给儿子而发病。大多于10～20岁出现贫血，少数在婴儿期（甚至出生前）或50岁以后发病，女性携带者易见红细胞形态的改变（多为小红细胞或明显的双形性红细胞群），但多无贫血。患者早期面色苍白、乏力、软弱，贫血程度不一，多为中度贫血。贫血轻微家族成员经家系调查后方可识别。严重贫血可致幼儿患者生长发育迟缓。铁过多是常见的并发症，伴血色病基因突变患者（XLSA患者常合并血色病等位基因 HFE突变）可发生更为严重的铁负荷，慢性输血是铁增加的另一重要原因。铁过多表现为心律失常、肝脾肿大（因铁负荷过重）、肝功异常、糖尿病及皮肤色素沉着等。血清铁、运铁蛋白饱和度及铁蛋白均增高，肝活检显示铁质沉积。部分患者可见一些不常见的感染，如小肠结肠炎耶尔森菌所致的小肠结肠炎以及毛霉菌病等。HSA中约1/3患者用维生素B ₆治疗有效，或可以缓解症状，加用叶酸可提高疗效。治疗有效时见血红蛋白上升，网织红细胞增高，血清铁减少，但低色素红细胞形态及环形铁粒幼细胞仍然存在。对吡哆醇治疗有效者能生存多年，无效者常因骨髓衰竭、贫血、心律失常、肝功衰竭等而死亡。XLSA红细胞原卟啉正常或减低，ABCB7异常HSA红细胞原卟啉增加。

X-连锁铁粒幼细胞贫血／共济失调（XLSA/AMLASA）可于婴儿或儿童时期出现神经系统症状，表现为运动与认知能力障碍，主要临床表现为小脑共济失调、轻度小细胞低色素性贫血和骨髓铁粒幼细胞增多。共济失调可发生于出生后第一年，以后不再进展，深肌腱反射亢进，巴宾斯基征可以阳性。

Pearson综合征，又称骨髓-胰腺综合征，该病极为少见，预后凶险，于1979年由Pearson首先报道，是一种线粒体病。由于线粒体DNA的重大缺失或重排导致红细胞酶缺陷，患者出生不久即发病，多为正细胞或大细胞性贫血，贫血严重，红细胞形态异常，骨髓铁染色可见大于50%的幼红细胞为RS，血清铁增高。部分病例血小板和中性粒细胞减少，还可伴有骨髓有核红细胞空泡形成及胰腺外分泌功能不全。乳酸水平升高出现代谢性酸中毒，肝肾功能衰竭，大多于婴儿期死亡。较少幸存者发展为Kearns-Sayre综合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS），特点是进行性眼外肌麻痹、骨骼肌无力、视网膜色素变性和心脏传导阻滞。

临床所见的PSA大多是MDS性质的，是一种原因不明的多能干细胞缺陷引起的细胞克隆性疾病，骨髓出现病态造血，幼红细胞在成熟前即遭破坏，红细胞无效生成，骨髓细胞常见染色体异常。本病治疗缺乏有效药物，病人无家族史、原发病史及应用药物、化学毒物和饮酒史，部分（经过数月或数年的演变进展）可转化为急性白血病。FAB协作组将它归为MDS中的RARS（见图4-4）。多见于中老年患者（50岁以上多见），青少年及儿童少见，男女发病率相似。主要症状与贫血有关，如面色苍白、乏力、衰弱、活动后呼吸困难以及劳累性心悸等。较多患者呈轻度至严重的大细胞性贫血。可有逐渐加重的铁负荷症状，一部分病人可见脾肿大，与铁沉积有关。

50%以上MDS性质的PSA患者存在染色体异常：①8、11、20号染色体异常（如11、20号染色体缺失，8-三体）；②Ph染色体异常；③3号染色体异常伴血细胞增加；④X、Y染色体病变（如男性Y染色体缺失）；⑤伴血小板增多RARS（refractory anemia with ringed sideroblast associated with marked thrombocytosis，RARS-T）患者可有 JAK2V617F基因突变。

继发于药物或化学毒物的SSA贫血常较重，甚至需要输血治疗。一般在停药，脱离化学毒物后，贫血可以逐渐减轻，甚至症状消失。慢性酒精中毒者停止饮酒后，症状可以减轻，或使用吡哆醇后，症状能改善。铜缺乏或长期补锌可以造成明显的贫血（血红蛋白可以降至30～40g/L），补铜或停用锌后贫血可逐渐恢复。继发于其他疾病者则以治疗原发病为主。

SA有一些共性的实验室特征，如小细胞低色素性或正细胞低色素性贫血、骨髓红系增生活跃的无效造血、铁粒幼细胞增加和RS；也由于SA的类型不同，除了临床特征外，实验室表现各有相异之处。

多数SA患者红细胞表现双形性（双相性），即红细胞部分为低色素，而另一部分为正色素性或大细胞性。网织红细胞正常，轻度增高或减低。红细胞渗透脆性结果不一，脆性增加和减低的细胞均可以存在。X-连锁遗传SA红细胞易见双形性；常染色体隐性遗传SA的红细胞大小不均，呈较明显的异形性；线粒体病相关的SA多为大细胞贫血，外周血可见嗜碱性点彩红细胞、异形红细胞增多并可见有核红细胞。HSA中小细胞性、吡哆醇反应性贫血明显与 ALAS2基因突变有关。SSA可以表现为轻度至严重的大细胞性贫血（图4-4）。

贫血程度不一，一般遗传性者较重，低色素特点明显；原发性者较轻，继发性者视原发病而异。Hb常在40～100g/L之间，也可低于30g/L，易伴发红细胞巨幼变。三者均可见异形红细胞、靶形红细胞、椭圆形红细胞、点彩红细胞以及红细胞碎片增多，可见铁粒红细胞，少数可见有核红细胞。

白细胞和血小板可正常，亦可减少，实际工作中两系减少（红细胞和血小板或白细胞减少）或三系减少比只有单一贫血的病例更为多见。淋巴细胞、单核细胞形态正常，可偶见中晚幼粒细胞。极少数患者血小板增多，约半数病例中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低。红细胞内游离原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin，FEP）含量多数增高，但对维生素B ₆（吡哆醇）治疗有效的HSA患者FEP减少。用 ⁵¹Cr测定红细胞寿命可缩短或正常。

骨髓增生活跃至明显活跃，最明显的细胞学改变是红系细胞。红系增生占优势，中、晚幼红细胞明显增多，但因血红蛋白合成不佳，可见胞质血红蛋白填充不良的泡沫状或中空状胞质，幼红细胞核固缩多见，部分还可见巨幼样改变和核碎裂（图4-5）。一部分患者原始和早幼红细胞增多或各阶段幼红细胞增多，早期阶段细胞可见胞质空泡形成、双核（部分HSA可见双核原红细胞）等异常。红细胞形态学变化同外周血涂片。

粒细胞和巨核细胞以（相对）减少居多（粒系可有原早阶段轻度增加），形态学变化多与SA的类型有关，如一半左右的RASA患者，MDS性的PSA，伴有病态造血，最明显的是有核红细胞的病态形态（图4-6），还可见病态巨核细胞（如小巨核、大的分叶状巨核）和病态粒细胞（如胞质颗粒减少、Pelger-huet异常、多分叶核或颗粒异常）。少数SSA，只有RS的增多而无其他细胞形态上的变化。

骨髓印片有核细胞比涂片丰富，可见集簇状造血细胞，中、晚幼红细胞胞体常较小，这些预示骨髓细胞异常增生更明显。骨髓切片常示红细胞系为主的增生象，有核红细胞簇状的组织学结构与巨幼细胞性贫血（原始和早幼红细胞增生明显时）或缺铁性贫血（晚幼、中幼红细胞为主生成）相似。部分病例易见原始和早幼粒细胞，有粒细胞成熟欠佳现象。巨核细胞多少不一，可见病态形态。

骨髓铁染色对本病诊断非常重要，细胞外铁正常或增加，细胞内铁百分比常在40%以上，可高达95%。铁粒幼细胞中，最具特征的所见是RS（见图4-6）。其次是铁粒多达10颗以上和（或聚集成块状者（图4-6）。环形铁粒幼细胞的一般标准为胞质中含有铁粒≥6颗，围绕核周排列成1/3圈以上者；WHO标准（2008）为沉积于胞质铁粒≥10颗，环核周排列≥1/3者；MDS形态学国际协作组（International working group on morphology of myelodysplastic syndrome，IWGM-MDS）标准（2008）为铁粒≥5颗，围绕核周排列成≥1/3或以任何形式比较有规则环绕胞核排列者（见图4-3）。IWGM-MDS还将铁粒幼细胞简单分为3个类型：Ⅰ型为胞质铁粒＜5颗；Ⅱ型为胞质铁粒≥5颗，但无环绕核周排列；Ⅲ型即为环形铁粒幼细胞。

在几个SA类型中，PSA和HSA骨髓RS百分率常高，SSA常偏低。其次是未形成RS的病理性铁粒幼细胞增多。特别是Ⅲ型、Ⅳ型铁粒幼细胞明显增多，可达80～90%。铁粒幼细胞比率（sideroblast ratio，SR）明显增高（SR＝ ，SR正常值为0～0.22，平均值0.02）。RS可见于早幼红细胞和中、晚幼红细胞，通常以晚幼红细胞为最多见。早幼红细胞出现RS是原发性的特征，遗传性和继发性者不出现早幼阶段的RS。一部分患者的红细胞中可见铁粒，即铁粒红细胞（见图4-6），甚至聚集成块状（图4-7）。骨髓切片铁染色为巨噬细胞铁明显增加（图4-7c），常在“＋＋～＋＋＋＋”，也可以检出RS。Gomori染色阴性或弱阳性。幼红细胞PAS染色一般阴性。

SA时血清铁、铁蛋白、运铁蛋白饱和度、血浆铁转换率增高，血浆总铁结合力、不饱和铁结合力、铁利用率降低。SA与其他贫血铁代谢指标的鉴别见表4-4。

SA的诊断包括基本诊断，即SA的诊断，及其病因与类型诊断。分析诊断中需要注意细胞遗传学、用药史、临床特征、实验室特征的整合评估。

SA的诊断过程一般分三步，首先确定患者是否为SA，其次确定SA的类型，最后寻找病因。临床上，有长期慢性贫血的病史，且为低色素性贫血，铁剂治疗无确切疗效；或是各种原因引起不同程度的溶血反应，出现红细胞中央浅染；或是存在引起SSA的原因，出现低色素性贫血时，都应疑及本病的可能。在SA的分析诊断过程中，细胞形态学检查是主要手段。由于一般形态检查在前，遇见典型病例，骨髓红系增生旺盛（过度增生），幼红细胞类似IDA样改变和（或）有病态形态，红细胞呈双相性或小细胞低色素性改变，胞体明显大小不均，异形、靶形、椭圆形和点彩红细胞增多，应疑及有无铁负荷性贫血或铁利用不良性贫血的可能性。骨髓可染铁检查是形态学检查最为重要的项目，应仔细镜检，若细胞外铁正常或增多，细胞内铁铁粒增多、增粗时，其异常越明显越意味着铁负荷性原因的存在，结合临床可以基本确定铁负荷性贫血。检查RS（铁粒和环核标准见前）即可基本明确是否符合SA的诊断。因此，SA是形态学检查可以作出独立诊断的，而HSA、PSA、SSA的区分则需结合临床。对于PSA和SSA需要详细、全面地追问有无原发病史及有无接受药物、毒物史，并经评估排除其他类似疾病后，才可作出相应的结论；对于HSA更需要通过对家族史的调查以及其他检查（比如分子学检查确定相关基因的遗传性缺陷）。

SA时骨髓红系增生活跃至明显活跃，以中晚阶段增生为主，幼红细胞类似IDA样改变和（或）有病态形态，红细胞呈双相性或小细胞低色素性改变，铁染色显示含铁血黄素（外铁）显著增多，铁粒幼细胞增至80%～90%，RS细胞增多，粒、巨两系一般无明显异常或有病态造血。根据本病这些特征，一般不难作出SA大类诊断的报告。

根据本病特征，一般不难作出SA及其类型诊断。诊断的主要条件：一是骨髓病理性铁粒幼细胞增加，RS增多，常有明显的红系增生，血清铁、运铁蛋白饱和度、铁蛋白增加，总铁结合力减低；二是贫血，多为低色素性贫血或双相性贫血；三是病史和临床所见，必要时结合家族调查等。第一条和第二条是明确SA的大类条件，其中第一条又是直接的必须具备的诊断证据（PSA和HSA为RS＞15%，SSA为RS＞10%，也有认为SSA为RS＞5%）；第三条则是进一步明确SA的类型，是属于特发性（原发性）还是继发性等。这是一个广泛适用的简易标准。

文献上关于SA的诊断标准不完全相同，对RS细胞的描述，包括定量、定义也不完全一致，比较权威的是WHO和国际MDS形态学工作组对RS的定义（见前述）。骨髓中RS细胞所占多比例，如PSA者，FAB定为占有核红细胞的15%，也有主张以RS细胞占有核红细胞的10%以上做为诊断标准。一部分患者RS比例很低，但这些病例的其他检查指标，如病理性铁粒幼细胞明显增加，铁有三高一低现象（即血清铁、运铁蛋白饱和度、铁蛋白升高，总铁结合力减低），贫血为低色素性或双相性等，均与SA相一致。因此有学者提出在SA诊断中幼红细胞内铁增加，尤其是Ⅲ型、Ⅳ型铁粒幼细胞明显增加（如Ⅲ、Ⅳ型铁粒幼细胞之和在32% ±9%以上），即使RS细胞达不到15%，结合诊断标准中的第二、第三条也应该考虑SA的诊断。

SA的主要特点是铁粒幼细胞增多和低色素性贫血，因此在鉴别诊断上有形态学相似性疾病的鉴别诊断和不符合SA诊断的铁粒幼细胞增加疾病的鉴别诊断。

铁过多性贫血患者的红细胞在体内大量破坏，血红蛋白中的铁以含铁血黄素形式再分布或沉积于组织中。另一方面，贫血又可以促使肠道铁吸收增加，还有贫血严重者需要多次输血意味着铁的输入性增加。这些因素的共同作用，最终可以出现肝、胰、皮肤等组织铁负荷过重，严重者可以发生血色病等疾病。其他铁过多性贫血指骨髓中铁粒幼细胞增多，但未形成环形铁粒幼细胞或者不符合SA标准者的一类贫血，常见的有铅中毒、地中海贫血、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血、白血病和MDS等。

血色病（hemochromatosis，HC）又称血色素沉着病，是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官，并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。该病分为遗传性和继发性。

遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）发病遍及全球，又称为原发性血色病，以白种人居多，北欧人群发病率可高达1/200。大约1/10白色人种是血色素沉着病基因（hemochromatosis gene， HFE）突变基因携带者。我国原发性血色病的发病率尚无确切统计数字，但各地均有报道。主要症状是由于小肠铁吸收过量，引起体内铁绝对量增多和组织损害，导致皮肤色素沉着遍及全身而呈青铜色、金属或石板样灰色，同时过多的铁在肝、心和内分泌等器官沉积，引起糖尿病、心力衰竭、肝硬化和关节痛等疾病，最终导致多器官功能衰竭。原发性血色病是与人类白细胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）相关的常染色体隐性遗传病，近90%为 HFE基因相关的C282Y突变（C282Y/C282Y）使HFE蛋白与运铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）结合受到抑制，从而对铁吸收的反馈抑制作用减弱，使肠道对铁的吸收增加发生铁过多。此外，铁代谢相关的基因，如 TfR2、 HJV、 HAMP、 FPN1等发生突变也会引起血色病的发生。根据缺陷基因的不同临床可分为5种类型。

继发性血色病见于多种原因引起的顽固性贫血（如地中海贫血、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性球形红细胞增多症），反复输血（如再生障碍性贫血、纯红细胞性再生障碍性贫血、肾功能不全），以及服用含铁量过高的食物或制剂（如非洲撒哈拉地区黑人喜用铁桶酿造啤酒，该地区20%的男性有血清铁蛋白及运铁蛋白饱和度增高）。过量的铁质沉着于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞系统，最终导致血色病的发生。

血色病患者血清铁蛋白、血清铁及运铁蛋白饱和度显著增加，总铁结合力减低，骨髓铁染色显示外铁增多，但多不出现环形铁粒幼细胞。

肺含铁血黄素沉积症病变特征为肺泡毛细血管反复出血，巨噬细胞吞噬血红蛋白后形成大量含铁血黄素沉积在肺泡间质，造成局部铁过多。但是，患者骨髓造血铁是缺乏的，常引起缺铁性贫血，血清铁及运铁蛋白饱和度均减低，与SA和血色病不同。

遗传性无（或低）运铁蛋白血症亦称先天性运铁蛋白缺乏症，是由于人血清运铁蛋白（serum transferrin，s TF）基因缺陷导致患儿血循环中缺少或缺乏运铁蛋白（transferrin，TF）的一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，人TF基因位于第3号染色体长臂区带（3q21-25），基因全长33.5kb，由17个外显子和16个内含子组成。1961年Heilmeyer等首先对此病作了描述，此后在捷克、墨西哥和日本有少数病例发现。该病的主要症状包括：①慢性贫血，表现为严重的低色素小细胞性贫血；②肝、脾肿大，可见严重的肝硬化及巨脾，其严重状况与体内铁沉积程度相关；③血清TF浓度极低或无血清TF（0～0.39g/L），血浆蛋白电泳β球蛋白降低；④血清铁和总铁结合力降低，但铁蛋白明显升高。患者的起病年龄多在学龄前期或学龄期，可因血色素沉着病或心力衰竭而早期死亡，预后不良。先天性运铁蛋白缺乏症患者的肠黏膜细胞内并非缺乏黏膜TF（mucosal transferrin，mTF），故患者对铁的吸收无明显异常。由于决定铁的吸收与血清TF浓度有关，血清TF浓度低，铁的吸收明显增加，主要是增加转运（从黏膜到血浆）。肝内铁过量主要是因肠道铁吸收明显增加，铁的吸收是特异性的，并不是肠道通透性的增加（其他金属如钴的吸收并不增加），吸收的铁快速选择性地沉积在肝、脾，导致肝、脾肿大。幼红细胞合成血红蛋白需依赖功能完整且可利用的运铁蛋白，血清TF缺乏可造成骨髓造血原料铁缺乏，影响血红蛋白的合成，导致小细胞低色素性贫血。本病自幼出现慢性小细胞低色素性贫血，而总铁结合力极低，骨髓表现为缺铁（实质性器官铁沉积），也易与SA鉴别。

血中90%以上的铅与红细胞结合，主要与细胞膜、低分子蛋白及血红蛋白分子结合。慢性铅中毒主要影响造血系统，抑制ALA脱水酶、血红素合成酶及抑制粪卟啉原Ⅲ转变为原卟啉原Ⅲ，结果使血红素合成障碍，铁利用不良，铁粒幼细胞增加，铁粒增多、增粗，甚至出现RS和铁粒红细胞（图4-8），血清铁浓度升高。铅还影响红细胞中的核糖核酸，致使合成珠蛋白的核糖核酸相对过多，并聚集成点彩颗粒，干扰珠蛋白的合成。铅可抑制红细胞膜Na ^＋-K ^＋-ATP酶的活性，使红细胞内K ^＋逸出，致细胞膜崩溃而溶血。铅还可使红细胞机械脆性增加，亦为溶血原因。铅中毒的主要临床表现为小细胞低色素性贫血，慢性中毒的神经系统症状（如疲倦、食欲减退、腹痛、便秘、头痛、视力障碍等），严重时可有抽搐及昏迷。

因此，慢性铅中毒的血液学异常属于铁负荷性贫血，部分患者可符合SA诊断中RS的标准。密切结合病史（有无铅接触史）、临床表现及有关实验室检查是鉴别诊断中明确病因的主要项目。

地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或缺陷，导致一种或几种珠蛋白链合成减少或缺如而引起的一组遗传性溶血性贫血。基因异常越严重，贫血亦越严重。该病多表现为小细胞低色素性贫血，易见靶形红细胞。与铁代谢密切相关的是β地中海贫血。有研究表明中间型β地中海贫血患者体内铁调素（hepcidin）明显不足。目前已知铁调素能抑制肠道对铁的吸收，因此当其缺乏时，铁的动态平衡被破坏，肠道对铁的吸收增加。重型β地中海贫血患者，铁调素减少不明显，也认为有肠道铁吸收增加，但程度无中间型显著。贫血严重患者需要输血治疗，这进一步加重了铁负荷。骨髓检查为无效造血和铁粒幼细胞增多，铁粒粗大，网织红细胞增高，属于铁负荷性贫血。地中海性贫血虽易见病理性铁粒幼细胞，但不见或少见RS。此外，地中海贫血的地域性分布和患者常有的特殊面容，以及珠蛋白肽链和血红蛋白构成的异常，通过检查都可与SA作出鉴别诊断。

巨幼细胞贫血是由于DNA合成障碍引起的一组贫血。体内叶酸和（或）维生素B ₁₂缺乏导致细胞DNA合成障碍，致使细胞分裂周期中的S期延长，分裂周期破坏，产生细胞巨变现象。细胞成熟迟缓，同时伴无效造血和溶血，多数患者血三系减少，常伴有铁利用不良，骨髓可染铁示细胞内、外铁增加或正常，铁粒幼红细胞铁粒增粗、增多，甚至可以检出RS，但其明显巨（幼）变的形态学和不见或少见RS等与SA有着明显的不同特征。

再生障碍性贫血是因物理、化学、生物或其他不明因素导致造血干细胞受损、造血微环境缺陷或引起细胞免疫机制异常，病理变化的主要特征是红髓被脂肪组织替代，导致全血细胞减少，进行性贫血、出血和继发感染。患者以青壮年居多，男性多于女性。再生障碍性贫血患者是铁过多的高危人群，可以通过IL-6低表达、高水平红细胞生成素、贫血低氧等不同途径导致铁调素低表达，从而促进肠道对铁的吸收及巨噬细胞内铁的释放。部分病人还需要反复输血，而输血及高输血量明显增加了铁过多的风险。患者表现血清铁增高，运铁蛋白饱和度升高，骨髓铁染色可见细胞内外铁增加，铁粒幼细胞增多，铁粒增粗、增多，但其异常的程度和形态学的改变与SA不同。

急性白血病时，由于白血病细胞异常增生使幼红细胞生成障碍，铁利用不良，可见部分患者骨髓细胞内外铁增加，铁粒幼细胞增多。另外，化疗药物治疗、经常输血或合成血红蛋白酶活性下降，也可造成铁粒幼细胞的增多。除了RARS的其他类型MDS也常伴有细胞外铁和铁粒幼红细胞的增多，铁粒增粗、增多（病理性铁粒幼红细胞）。个别原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）的RS＞15%，此时原始细胞增多的诊断价值大于并涵盖了RS，被归类于RAEB而不是RARS。