第一节　概　　述

一、药用高分子材料的定义与分类

1.定义

药用高分子材料是指药品生产和制造加工过程中使用的高分子材料，包括作为药物制剂成分的药用辅料、高分子药物以及与药物接触的包装贮运高分子材料。药用高分子材料是从应用的角度定义的，它是高分子材料的重要组成部分，具有高分子材料的一切通性，但有自己的特殊性。

国际药用辅料协会（IPEC）给药用辅料的定义是在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分或前体的组分，它的作用有：

① 在药物制剂制备过程中有利于成品的加工。

② 加强药物制剂稳定性，提高生物利用度或病人的顺应性。

③ 有助于从外观鉴别药物制剂。

④ 增强药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。

相应地，药用高分子辅料是指能将药理活性物质制备成药物制剂的各种高聚物，它本身并没有药效，只在药品中起着一些从属的或辅助的作用。并且长久以来，人们都把辅料看作是惰性物质，随着人们对药物由剂型中释放、被吸收的性能的深入了解，现在人们已普遍认识到，辅料有可能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而影响其生物利用度。

事实上，同一种药物采用不同高分子辅料可制成不同剂型，实现给药途径的改变，从而使药物起效时间、疗效维持时间不同。如贴膜剂、舌下片等属速效剂型；透皮制剂、包衣片等则起效较慢，而控缓释制剂使药物疗效维持较长时间；注射剂、气雾剂、舌下片，透皮制剂、栓剂、软膏等剂型均可避免药物的肝首过效应、药物对胃肠道的刺激、体液以及生物体内的酶等对药物的分解破坏。另外，有的高分子辅料在对药物赋形或功能化的同时还具有改善感观的效果，如用明胶或其他高分子材料制成药物的包合物及微囊可使剂量较大的液体药物固化，同时能够掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，减少刺激性。在现代生物药物制剂中，经常采用聚乙二醇等高聚物修饰或包裹以降低多肽药物或基团的毒副作用，并减少或消除生物体对这类药物的排异作用。因此，药用高分子辅料不但赋予药物具体的用药形式，而且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，能够增加药物溶解度从而提高药物生物利用度。

而作为药品的包装贮运用材料，其利用的是高分子材料具有高的耐候性、生物稳定性、阻隔性能、力学性能和成型加工等的性能。包装贮运材料因与原料药、中间品和成品药直接接触，所以，它对药品的质量、有效期有很大的影响作用。良好的材料能够保证药品安全有效地发挥作用，对药物加工、贮存、管理、运输及使用提供了有益的帮助。这类高分子材料有高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、氯乙烯/偏氯乙烯共聚物等。

至于高分子药物则是依靠高聚物本身的物理化学结构与性质来发挥药物活性作用，包括高分子前药和高分子纳米药物，以及生物酶和类肝素等聚合物型的高分子药物等。虽然从药效的角度看高分子前药和高分子纳米药物的载体高分子处于从属地位，但它增加了药物的靶向性，它的存在延长了药物的效用，并为原药的低毒化作出了贡献。

2.分类

从功能上可将药用高分子材料分为药用辅料、高分子药物以及药品包装材料等。

从来源上可将药用高分子材料分为来自天然动植物的高分子材料、以石油矿物原料经化学合成的高分子物以及经微生物发酵代谢或生物酶催化合成的高分子物。其中，天然高分子主要有淀粉、多糖、蛋白质和胶质等；合成高分子有聚丙烯酸酯、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和聚乳酸等；生物高分子有右旋糖酐、质酸、聚谷氨酸、生物多糖等；还有利用天然或生物高分子的活性进行化学反应引入新基团以及产生新结构的半合成高分子，比如PEG化干扰素等。

当然，我们也可以依高分子的化学结构对药用高分子材料进行分类，具体可参见本章第二节。

二、医药对高分子材料的基本要求

药物制剂尤其是现代制剂离开高分子材料是几乎不可能存在和发展的。但不是所有的高分子材料都能用于药品及其生产加工过程。由于药物制剂必须安全、有效、稳定，因此，药用高分子材料无论在作为药物制剂的成分之一还是作为包装贮运材料时，同样要求是安全、有效、稳定的。

药用高分子材料因进入人体消化系统、血液循环系统或埋入人体组织，故要求无毒、无凝血作用、与生物体的亲和性以及有一定的物理力学性能。其中，无毒即要求不引起炎症和溶血作用。与生物体的亲和性因使用目的而异，但是它们有一个共同点：材料的表面特性，或生物体和材料的界面特性，都同生物体的亲和性密切相关。人体血液循环系统或身体组织对进入其中的高聚物材料将作出排异性反应。而这一反应是生物体内所固有的生物防御机构对异物的侵入所作出的响应，表现在该反应的初期一种叫做补体的免疫蛋白质的活化。所谓生物亲和性也可以说是一种材料在生物体内不被感到是异物的性质。因此，作为药用高分子材料必须具备：

① 材料本身高的纯度，其中最好不含催化剂、添加剂以及单体等杂质，材料本身及其分解产物应无毒，不会引起炎症和组织变异反应，无致癌性。

② 材料能经受消毒处理。

③ 对于导入方式进入循环系统的药物-体内包埋以及注射用药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故要求是水溶性或亲水性的、生物可降解的，能被人体吸收或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的高分子材料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性。

④ 作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸收的惰性材料，最好是具有生物可降解性，以便高分子残基能通过排泄系统排出体外。

⑤ 使其能在体内水解为具有活性的基团。

⑥ 适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力。

⑦ 作为药品包装贮运用高分子材料，在保证对人体无毒害的前提下，重要的是它的物理性能和力学性能，如材料的强度、气密性、透明性等。

因用途不同，对药用高分子材料的要求也不尽相同，由靶向制剂用高分子材料可见一斑，靶向制剂利用的是：

① 聚合物分子量大，作为载体使用时能使药物在病灶部位停留较长时间。

② 药物在聚合物内能通过扩散或聚合物自身的降解达到缓释或控释的目的。

③ 可以把一些具有靶向作用或控制药物释放的功能性组分通过化学键合的方式结合到聚合物粒子表面。

④ 可生物降解的聚合物材料，能避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。常用的靶向制剂的载体材料可分为合成的、天然的以及半合成的高分子材料。

作为靶向制剂的载体材料一般要求：①性质稳定；②有合适的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与附加剂能比较完全地进入球的骨架内；⑥具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等特性；⑦对于注射用载体材料应具有生物降解与生物相容性。

三、药用高分子材料的历史

我国是医药文明古国，不但在中草药使用上具有悠久的历史，而且在药用高分子使用方面也比西方国家早得多，东汉张仲景（公元142～219年）在《伤寒论》和《金匮要略》记载的剂型栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为丸剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。

在医药上早期使用的都是天然高分子化合物，如淀粉、树胶、葡萄糖及生物制剂等，虽然天然高分子化合物在今天的药物制剂中仍占有一定的地位，但不论在原料的来源上、品种的多样化上以及药物本身的物理化学性质和药理作用上都有一定的局限性，满足不了医疗卫生事业的发展需要。为了满足临床用药的高效和功能化，20世纪40年代合成高分子化合物或半合成高分子化合物进入生物医药领域。如今以其替代天然高分子化合物已成为一种不可扭转的趋势，尤其是近年来与纳米技术相结合的药用高分子的发展更是迅速。

目前，药用高分子材料在药用辅料中占有很大的比重，现代制药工业，从包装到复杂的药物传递系统的制备，都离不开高分子材料，其品种的多样化和应用的广泛性表明它的重要性。1960年以来，药用高分子材料在药物制剂应用中取得了比较重要的进展，如1964年的微囊，1965年的硅酮胶囊和共沉淀物，1970年的缓释眼用治疗系统，1973年的毫微囊、宫内避孕器，1974年的微渗透泵、透皮吸收制剂，1975年Ringsdrof H.提出的大分子前药以及20世纪80年代以来的膜控和骨架控释制剂、靶向制剂和多肽或基因工程药物等的发明和创制等都离不开高分子材料的应用。

在医疗实践中应用最为广泛的口服固体制剂，如胶囊剂、片剂，其最常用的高分子材料有黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料五类，用高分子将药物包衣或微囊化能够增加药物的稳定性。在现代药物制剂中高分子材料作为药物传递系统的组件、膜材、骨架，并促进了药剂技术的飞速进步。通过合成、改性、共混和复合等方法的改进，一些高分子材料在分子尺寸、电荷密度、疏水性、生物相容性、生物降解性、功能方面呈现出理想的特殊性能，尤其是在缓释、控释制剂的开发应用中。在液体制剂或半固体制剂中，高分子辅料作为共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、胶凝剂、乳化剂、分散剂、增溶剂和皮肤保护剂等使用。作为生物黏着性材料，可黏着于口腔、胃黏膜等腔道处。还用作新型给药装置的组件，如靶向制剂，恒速释药（渗透泵片）、定时释药（脉冲式释放体系）及按需要释药（自调式释放体系），胃漂浮剂以及植入剂等，可以说没有高分子辅料，新剂型的开发是不可想象的。另外，一般的药物在制剂中的含量较小，甚至小于1mg以下，若不用高分子辅料是难以分散均匀的。可见，无论是固体制剂、半固体制剂，还是液体制剂，没有辅料几乎就不能成型。因此，药用高分子辅料在其中扮演着极其重要的角色。

对于药物及药物制剂用高分子材料的研究和开发，我国的起步较晚，而在发达国家已有几十年的历史。发达国家已逐步形成一套比较完整的技术要求，积累了丰富的经验。国际标准化组织制定了统一标准的方法（ISO 9000），已经协调了一些高分子辅料的标准依据，如以美国药典作依据制定的辅料标准有微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸单酯、羟丙基纤维素和低取代羟丙基纤维素；以欧洲药典为依据制定的辅料标准有乙基纤维素和羟乙基纤维素；以日本药典（药局方）作依据制定的辅料标准有聚维酮、羟丙甲纤维素和甲基纤维素等。

近十几年来，中国已有相当数量的药用高分子材料被开发应用，如淀粉的改性产物（羧甲基淀粉钠、可压性淀粉），纤维素及其衍生物（微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素）、甲壳素及其衍生物、丙烯酸树脂类（肠溶型、胃崩型、胃溶型、渗透型）等，有的已有大吨位的生产能力。还有泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮、聚乳酸、己内酯/丙交酯嵌段共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯共聚物（EVA）、苯乙烯/二乙烯苯树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚乳酸、聚甲基氰基丙烯酸、交联羧甲基纤维素、乳酸/羟基乙酸共聚物等，有的已获批准生产，有的正在开发之中。应用于药物包装的高压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酯等塑料，近年来发展速度相当快。塑料眼药水瓶、软膏管、水剂瓶、薄膜袋、聚氯乙烯和铝箔复合材料泡罩包装等都已普遍使用。

虽然我国已有一定的辅料开发能力，除传统辅料外，已能批量生产微晶纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉，丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，聚丙烯酸胺酯Ⅰ和Ⅱ，以及聚乙二醇等。但在数量种类以及质量上与国外相比仍有较大差距，需要在新结构设计与新品种创制方面加大研发力度。事实上，对一种性能优良的高分子辅料的开发绝不亚于一种新药的开发。