第四节　聚合与高分子化学反应

一、聚合反应与工艺

人工合成的高聚物是通过聚合反应获得的，所用聚合反应主要有两类：一类是不饱和乙烯类单体及环状化合物，通过自身的加成聚合反应而成高聚物，称为加聚反应；另一类是含有两个或两个以上官能团，通过缩合聚合反应而成高聚物，称为缩聚反应。也就是说，由单体转变成聚合物的反应称为聚合反应。此外，由两种或多种单体进行的加聚反应称为共聚合反应，由两种以上的单体参与，所得聚合物分子中含有两种或两种以上重复结构单元的缩合聚合反应称为共缩聚，它们的产物都是共聚物。

（一）聚合反应

加成聚合反应一般按链式反应机理进行，引发加成聚合反应的活性中心可以是自由基或离子，对应的有自由基聚合或离子聚合反应以及配位（络合）聚合反应。聚合需要活性种（Reactive Species）的存在（外因）和单体中存在接受活性种进攻的弱键，如—CC—（内因）。聚合物是唯一的反应产物，因此，所产生的聚合物的化学组成与所用的单体相同。现代合成高分子70%左右是利用链式聚合反应合成的，包括丙烯酸树脂（PAA）、聚乙烯醇（PVA）、PVC、PE、PP、聚四氟乙烯（PTFE）、丁腈橡胶和氯丁橡胶等。其中，聚丙烯酸和聚维酮的合成反应方程式如下。

在加成聚合反应过程中，聚合物的分子量瞬间达到最大值，也就是说，反应所生成的聚合物分子量或最终的聚合度不随时间的延长而增加，但是，单体的转化率随时间的进行而增大。

1.加成聚合反应

（1）自由基聚合反应

一般通式可表示如下。

式中，M代表单体分子；n代表聚合度。

通常采用过氧（—O—O—）、偶氮（—NN—）或二硫（—S—S—）化物产生自由基活性中心引发聚合。比如，过氧化苯甲酰（BPO）、偶氮二异丁腈（ABIN）的热裂解产生自由基的反应方程式如下。

自由基引发聚合反应按下述方式进行。

式中，I为引发剂分子；R为由引发剂分解而产生的自由基；AB为链转移剂。

引发开始后，聚合物链增长极为迅速，直至链终止发生。在整个反应进行的过程中，聚合物链数目不断增加，但平均链长大致是恒定的，即所生成的聚合物平均分子量是一定的。一般烯烃类单体，如氯乙烯、乙烯、丙烯、苯乙烯、丁二烯、乙酸乙烯酯、丙烯酸与甲基丙烯酸酯等，都是通过加成聚合反应转变成相应的聚合物的。

20世纪80年代Otsu T.开创了可控自由基聚合反应，实现了类似离子聚合的活性聚合反应。普通自由基聚合反应中的链转移反应不可逆地产生死聚物，而可控自由基聚合反应中，如果是可逆链转移反应则形成休眠的大分子链和新的引发种。

式中，A—X为链转移剂。它可以通过分子设计制得多种具有不同拓扑结构（线形、梳状、网状、星形、树枝状大分子等）、不同组成和不同功能化的结构确定的高聚物及有机/无机杂化材料，将是制备多功能智能化药用材料的重要方法。

（2）离子型聚合反应

离子型聚合是通过正或负电荷的依次传递而实现聚合反应的，因此，在离子反应中，介质的介电常数和极性是非常重要的。离子型聚合反应分为阳离子聚合反应和阴离子聚合反应，在离子型聚合反应中，也和自由基聚合一样，可以分为链引发、链增长、链终止三步。具有吸电子基团的乙烯基单体能够通过阴离子途径引发聚合，比如苯乙烯；而具有供电子基团的乙烯基单体能够通过阳离子途径引发聚合，比如异丁烯。

① 阴离子聚合　聚α-氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸酯（ACA）单体在亲核试剂如HO-，CH3O-或CH3COO-等引发下进行阴离子聚合反应制备的。

② 阳离子聚合　聚异丁烯可以用BF3H2O与异丁烯单体反应形成阳离子活性中心并引发异丁烯进行阳离子聚合制备。

（3）开环聚合

开环聚合是指环状化合物单体经过开环加成转变为线形聚合物的反应。按单体不同，可进行阳离子、阴离子、配位等聚合。开环聚合的可能性随单体环的大小而异，其次序为三元环>四元环>五元环>六元环。五、六元环较稳定，七元环以上的聚合可能性又加大。其中，含有杂原子的环状单体极性较大，易进行离子型聚合，而以正离子聚合的单体最多，如环醚、环硫醚、环亚胺、环二硫化物、环缩甲醛、内酯、内酰胺、环亚胺醚等。用负离子引发的开环聚合的单体则有环醚、内酯、内酰胺、环氨基甲酸酯、环脲、环硅氧烷等。环氧乙烷既能进行正离子开环聚合，也能进行负离子开环聚合。

环氧乙烷常用阴离子引发剂引发聚合，其典型的引发剂有碱金属的烷氧化物（醇钠）、氢氧化物、氨基化物、有机金属化合物、碱土金属氧化物等，环氧乙烷开环聚合反应经历链引发、链增长和链终止三个阶段，所得聚合产物结构为链式。

目前在工业上占重要地位的开环聚合产物有聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚四氢呋喃、聚环氧氯丙烷、聚甲醛、聚己内酰胺、聚硅氧烷等。其中，可作为药用高分子的有聚乙二醇（PEG）和聚乙氧基醚（PEO），环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物泊洛沙姆，还有用壬基酚引发阴离子开环聚合合成的乳化剂——聚乙氧基壬基酚醚等。开环聚合产物和单体具有同一组成，一般是在温和条件下进行反应，副反应比缩聚反应少，易于得到高分子量聚合物，也不存在等当量配比的问题（见缩合聚合）。开环聚合也不同于烯类加成聚合，不像双键开裂时释放出那样多的能量。

（4）链式聚合反应的特征

① 聚合物是唯一的反应产物，所产生的聚合物的化学组成与所用的单体相同。

② 在链式聚合反应过程中，聚合物的分子量瞬间达到最大值，即反应所生成的聚合物分子量或最终的聚合度不随时间的延长而增加。

③ 单体的转化率随时间的进行而增大。

这些反应不仅用于高分子的合成，还可用于天然高聚物的改性形成接枝的半合成高分子。或用于天然高分子基微球、纳米粒以及微凝胶等。

2.缩聚反应

按逐步反应机理进行的，此反应与低分子的缩合反应是一样的。两种多官能度的分子发生缩合形成聚合物，同时失去一个小分子，例如水或无机盐等，因此，所形成聚合物的化学组成与起始单体不同。例如聚碳酸酯的合成如下。

缩合聚合反应的一般通式可表示如下。

式中，Gg和Mm可以相同亦可不相同。缩合反应总是发生在链端官能团之间，随着反应的进行，平均链长是逐步增大的。因此，缩聚反应的特点是：每一高分子链增长速率较慢，增长的高分子链中的官能团和单体中的官能团的活性相同，所以每一个单体可以与任何一个单体或高分子链反应，每一步反应的结果，都形成完全稳定的化合物，因此链逐步增长，反应时间长。由于分子链中官能团和单体中的官能团反应能力相同，所以，在聚合反应初期，单体很快消失，生成了许多两个或两个以上的单体分子组成的二聚体、三聚体和四聚体等，即反应体系中存在分子量大小不等的缩聚物。

比如，乳酸缩合脱水直接合成聚乳酸。在缩聚反应过程中存在如下两个平衡反应。

① 酯化反应的脱水平衡

② 低聚物的解聚平衡

（二）聚合工艺

1.加聚高分子合成工艺

实施加聚高分子的合成工艺依反应体系的分散方法分为：本体聚合、乳液聚合、溶液聚合、悬浮聚合、界面聚合。其中，本体聚合、乳液聚合和溶液聚合在辅料的生产中是常用的。

（1）本体聚合

所谓本体聚合是一类只有单体及少量引发剂，而不用溶剂和分散剂的聚合方法。常用于PMMA、PP等的合成。比如 PbSe/PMMA量子点光纤材料的合成：在烧杯中加入25mL甲基丙烯酸甲酯（MMA）和0.25g偶氮二异丁腈（ABIN），在75℃下强搅拌预聚合15min，使其达到一定的黏度后，冷却至室温，分别将上述制备的PbSe量子点样品加入。强搅拌60min，再超声振荡30min，使量子点在PMMA胶状体中均匀分布。最后将量子点分布均匀的PMMA胶状体再次放入恒温干燥箱中以50℃的温度聚合72h，便得到PbSe纳米晶体均匀掺杂的固体。

以丙烯腈（AN）与甲基丙烯酸（MAA）为主要单体合成AN-MAA共聚物板。将AN和MAA混合单体100份与约5份交联剂和0.1份引发剂混匀后注入模具，反复充N2数次，充分排除密封模具内的空气，放在35～50℃恒温水浴槽内加热聚合。

（2）乳液聚合

单体在乳化剂存在下，经搅拌等措施使单体分散于水中成为乳状液，然后使用水溶性引发剂引发聚合的方法。乳化剂用量0.5%～1%，但单体残留较高。可在乳液聚合后，加盐溶液或酸等电介质类破乳剂分离水洗，或直接喷雾干燥降低单体残留，并以干树脂形态使用。也可以采用过程升温暴聚或后期减压蒸馏的乳液聚合工艺，生产单体残留低的乳液和水分散体。

以下是肠溶型聚丙烯酸树脂乳胶液（NE30D）聚合工艺（见图1-7）。

① 工艺流程图

② 生产工艺处方　甲基丙烯酸50kg，丙烯酸正丁酯94kg，十二烷基硫酸钠2.5kg，过硫酸钾0.68kg，纯化水350kg，制成500kg。

③ 质量标准　酸值230～270、特性黏度140～400，单体残留≤0.01%（HPLC），重金属≤20μg/g、砷盐≤2μg/g。

④ 工艺操作　取50kg纯化水于配料桶内，分别加入十二烷基硫酸钠、过硫酸钾搅拌溶解，然后用真空吸料机转入加入250kg纯化水的1m3搪玻璃反应釜中。搅拌加热升温至80～85℃，以1.2～1.5kg/min速度滴加甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯混合单体；滴加完毕后加热升温并控温在90～95℃，保温反应1h，反应结束后降温至40℃。放料灌装。

为了获得纳米微乳（或凝胶）采用微乳液聚合体系，但是，乳化剂用量大（1%～5%）、单体含量低。采用阴离子与非离子表面活性剂复配可以降低乳化剂用量（1%～2%），在药用高分子微粒的合成中通常用十二烷基硫酸钠和吐温复配。

无皂微乳聚合（乳化剂用量<0.1%）是近年来人们合成药用高分子微粒的有效方法，可利用具有温度敏感性的羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）的改性多糖类高聚物等作为模板实现无皂聚合。但是要获得单分散纳米微粒依旧是难题。

（3）溶液聚合

将单体溶解于溶剂中引发聚合的方法，且产物溶于溶剂中。比如药用辅料聚丙酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号均是采用乙醇溶液聚合工艺生产。首先，将单体（丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯）和油溶性引发剂（比如偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰）分别溶于乙醇；然后，滴加引发剂引发聚合，聚合结束后水析成型并脱除溶剂或流延蒸发脱除溶剂；最后，经粉碎、真空干燥得树脂。

溶液聚合工艺通用性强，可以用于所有药用高分子的合成。

（4）悬浮聚合

在不溶解单体也不溶解反应生成的聚合物的溶剂（一般用水）中，将单体以小液滴的形式悬浮在溶剂（水）中的聚合方法，称为悬浮聚合。

悬乳聚合、乳液聚合及溶液聚合等聚合方法不仅可用于高分子的合成，还可用于天然高聚物的改性形成接枝的半合成高分子，或用于天然高分子基微球、纳米粒以及微凝胶等。以淀粉微球和纳米粒的制备为例，从淀粉原料到淀粉微球，主要是靠交联剂的介入，其交联剂可以是丙烯酰类化合物等，它是先在淀粉链上引入一个不饱和的侧链，然后将此侧链交联聚合，聚合交联反应是在W/O型的反相乳液中进行的。聚丙烯酰化淀粉微球制备是首先用丙烯酸缩水甘油酯对淀粉进行“接枝”，在淀粉分子链上引入带双键（CC）的侧链，然后在过硫酸铵引发下聚合。但是淀粉分子与衍生后侧链之间是以醚键相连，相隔的碳数较多，不利于淀粉微球的生物降解。用丙烯酰氯代替丙烯酸缩水甘油酯，将生成的淀粉丙烯酸酯分散在油相中，用氧化还原体系引发聚合成丙烯酯化淀粉微球，这样的变化使得接枝反应的时间大大缩短（约几十分钟），并且，这样淀粉与侧链之间靠酯键相连，可以被人体血浆中的酯酶水解，提高了生物降解率。李连涛等用马来酸酐对淀粉进行单酯化，然后与丙烯酸钠、交联剂、过硫酸铵一起溶于缓冲液中作水相，用溶有表面活性剂的氯仿-甲苯混合液作油相，经搅拌成稳定的W/O型乳液后，室温下引发聚合成球。淀粉纳米粒的合成，也可以用丙烯酸甘油酯对淀粉进行接枝，将接枝后的淀粉作内水相制成W/O型乳剂，再由四甲基乙二胺作引发剂，接枝淀粉进行自由基聚合而成纳米粒。

2.缩聚高分子合成工艺

制备或生产缩聚高分子化合物的合成工艺有熔融缩聚、溶液缩聚和界面缩聚。熔融缩聚是将单体加热到聚合物熔点以上（一般高于200℃），使副产物及时从反应混合物中移去，如果需要也可以加入催化剂，加惰性气体保护可减少副反应。溶液缩聚要有适当的惰性溶剂作为反应介质，溶剂即能溶解单体，也要能使聚合物溶解或溶胀。

界面缩聚是非均相缩聚反应，它将两个单体溶于两个互不溶解的溶剂中，反应在相界面进行，生产出来的产物大部分是以膜状形式在界面形成。由于聚合物膜会影响单体的扩散，导致缩聚反应速率下降。因此，为保证较高的转化率，界面缩聚法通常要求较长的反应时间。界面缩聚可用于药物微囊的制备或生产。

界面缩聚法通常选用聚酰胺或聚氨酯作壳材料。聚酰胺微胶囊：水性二胺或三胺扩散至相界面处与油相中的对苯二甲酰氯发生反应，生成聚酰胺膜并沉积成为聚合物微胶囊外壳。聚氨酯微胶囊：用溶解于水相的二醇与溶解于油相的二异氰酸酯之间的缩聚反应来生成聚氨酯膜。工业上已有聚氨酯微胶囊用于生产墨粉和包覆杀虫剂。

二、高分子的化学反应

高分子的化学反应是指高聚物在物理及化学的因素影响下，发生引起化学结构的改变和化学性质变化的反应。1845年，Schonbein C. F.用硝酸-硫酸处理纯净的纤维素制得硝酸纤维；1932年德国Lüdersdorff F.将橡胶用松节油和硫黄共煮制得不黏的橡胶制品，1935年英国Adams最先合成了具有交换反应性能的强酸性磺化酚醛树脂；20世纪后期至今，药用高分子纳米粒的制备以及多肽和蛋白质类药物表面的结构修饰等；这些都依赖于高分子的化学反应。

通过高分子的化学反应可以实现：①引入反应活性基团及功能基团，使非反应性的高分子变成反应性的高分子，使高分子材料改性，产生新的功能，并提高使用性能，如右旋糖酐与氯磺酸反应合成具有肝素活性的右旋糖酐硫酸酯。②从常用的高分子化合物制备另一类不能通过单体直接聚合得到的高分子，如从聚乙酸乙烯酯水解制造聚乙烯醇（PVA）。③制备不同组成分布的共聚物，使现有的高分子材料取长补短，如淀粉接枝聚丙烯酸。④通过高分子化学反应，了解和证明高分子的结构，例如聚氯乙烯经过锌粉处理后，大分子链形成许多三元环结构的化合物，由此可知氯乙烯单体在聚合体里的排列是头-尾连接，而不是头-头连接或尾-尾连接。⑤了解高分子老化及裂解原因，从而找出防止的方法，延长它们的使用寿命。⑥制成新的材料，如具有缓控释功能的微凝胶及纳米凝胶材料。

1.高分子的化学反应能力与影响因素

（1）高分子的化学反应能力

高分子的化学反应与低分子化合物的经典有机化学反应没有本质的区别，但高分子的分子量大且结构复杂，有些高分子的化学反应是低分子化合物所没有的，使得高聚物的化学反应能力带有以下几个特征。

① 一个大分子链含有大量具有反应能力的基团，当进行化学反应时，并非所有的基团都参与反应，即大分子链反应具有不均匀性，故反应产物不是单一结构的。而低分子化合物，由于每一分子所含基团不多，经过化学反应后，容易分离出相同结构的产物。

② 高分子链很长，在物理或化学因素的作用下，容易发生大分子裂解，大分子内环化，大分子链间的支化、异构化，甚至交联等副反应。例如聚烯烃的氯化或氯磺化，由于该反应是自由基机理，所以，很易降解或交联。这是高聚物化学变化与低分子化合物的化学变化的显著不同之处。

③ 高分子与化学试剂反应，如属非均相反应，则试剂在高分子相内的扩散速率对反应的程度影响很大。若试剂在高分子相内扩散速率高于反应速率，则反应与低分子反应相似，但是，一般情况下大分子的扩散速率总是比反应速率要慢一些。若试剂不能扩散进高分子相内，则反应只局限于高分子的表面上，反应是不均匀的，这对聚合物的性质有较大的影响。如聚脂肪烯烃进行化学反应时，很难找到一种既溶解（或溶胀）反应原料又溶解（或溶胀）反应产物的溶剂，所以在反应时，常在非均相中进行。其结果是反应产物的结构不均匀。

（2）高分子化学反应的影响因素

① 静电荷与位阻　静电荷与位阻对高分子功能基化学反应的影响与低分子化合物类似，只是表现得更显著。由于邻近不同的功能基常能相互影响，故可加速或降低这些功能基与化学试剂反应的程度。

当高分子的部分功能基转化为与化学试剂相同电荷的离子基后，可明显降低它近旁功能基的反应性，这就使得一个高分子链中，并不是所有基团都能参与反应。空间位阻效应对高分子化学反应也是很有影响的。低分子量的聚乙烯醇较高分子量的易于磺化，原因是高分子量的聚乙烯醇的螺旋卷曲结构紧密，在没有溶剂或溶胀剂的存在下，主链上的羟基受位阻保护，结果硫酸不易同它接触，故难以发生化学反应。

② 结晶结构　高分子的化学反应通常在无定形的区域进行，在结晶区域几乎不发生。这是因为高分子晶区分子间的取向度较高，分子间相互作用力大，反应试剂不易扩散进聚合物内部。纤维素有高度的结晶性，它与化学试剂反应时，开始速率很慢，反应仅限于纤维素的表面；随着基团的引入，其结晶结构渐被破坏，使化学试剂可扩散到内部而发生反应。纤维素的单元结构有三个羟基，当它们同碘甲烷反应时，所分离出的产品比较复杂，有单取代的（34%），有双取代的（22%），有三取代的（6%），甚至有不起反应的（38%）。在单取代的产品中，在不同碳上的羟基，反应情况也不一样（C2位置占49%，C3位置占10%，C6位置占41%）；同时，不同单元的纤维素所得产品也不同。反应式如下。

③ 溶解度或溶胀度　高分子的某部分功能基反应后，对聚合物的溶解度是有影响的，因而它的化学活性也有所变化（提高或降低）。在一般情况下，提高聚合物的溶解度或溶胀度，可以增加它的反应性质；降低聚合物的溶解度或溶胀度，可以降低它的反应程度。但也有例外，如聚乙酸乙烯酯的醇解，在反应后期，聚合度高（溶解度低）的较聚合度低（溶解度高）的聚乙酸乙烯酯醇解更完全。这是因为高分子量、高醇解度的聚乙酸乙烯酯首先沉淀分离出，随即吸附溶液里的碱，增加了聚合物周围的碱浓度，这易于使尚未醇解的酯更快地转变为醇，而比溶解的聚合物反应更完全。

为了增加反应速率，经常使用两种溶剂：一种能溶解或溶胀开始反应的聚合物；另一种能溶解或溶胀它的衍生物。在化学反应中，也会发生副作用如交联等。聚苯乙烯的磺化或氯甲基化就是例子，这种作用也会影响反应程度及反应速率。不过，若反应试剂在聚合物内的扩散速率不改变，则反应程度与反应速率不会受大影响。

④ 其他　除了上述因素外，高分子的化学反应还受到：①大分子链上的功能基对成双反应的限制，若链上的功能基为单数，那么其中必有不能起反应的基团；②反应聚合物的混合物分散状态的相溶性的影响，大部分聚合物是不相溶的，甚至结构相似的高分子也是不相溶的，如聚苯乙烯与聚叔丁基苯乙烯；③高分子链的空间构型以及构象导致链上功能基化学活性差异的影响，如立体规整聚N，N-二甲基丙烯酸胺的水解速度较无规立构高分子快6～7倍。

2.高分子反应类型

与低分子相似，高分子能进行一般的有机化学反应、络合反应、氧化反应等。高分子还可进行降解反应、分子间反应、支化与接枝反应以及特有的表面和力化学反应。

（1）高分子的一般有机化学反应　

包括取代、加成、消除、水解、酯化、氢化、卤化、醚化、硝化、磷化、环化、离子交换反应等。如高分子芳烃-聚苯乙烯的取代反应，聚苯乙烯经反应可得到氯甲基化聚苯乙烯、氨基化聚苯乙烯和磺化聚苯乙烯等。纤维素的与环氧乙烷、环氧丙烷等进行醚化反应合成药用高分子辅料羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，羟丙基纤维素与二乙烯基亚砜加成交联反应是获得羟丙基纤维素基微凝胶的方法之一，淀粉与氯磺酸可进行酯化反应合成具有肝素功能的淀粉硫酸酯。

聚乙二醇分子链上两端的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，如酯化反应、氧化反应以及与多官能团化合物的交联等。

基于PEG的良好的生物相容性和亲水性，人们已经设计开发了多种聚乙二醇的衍生物，其中PEG与可生物降解聚合物的接枝或嵌段共聚物，如聚乳酸/PEG、聚己内酯/PEG、聚氨基酸/PEG、壳聚糖/PEG等展现出优良的药物控制释放性能。此外，PEG键合的蛋白质或其他药物分子，具有提高药物在水中的溶解性，减少生物酶对蛋白质类药物的作用等功能，也得到了大量的研究。

（2）高分子的表面反应

所谓高分子的表面反应，顾名思义，是指高聚物在加工处理过程中，反应仅局限在高聚物的表面进行。高聚物的表面反应能够改进高聚物的触感性、抗静电性、耐磨蚀性、渗透性、黏结性以及生物相容性等；在肽、寡核苷酸等的合成中用作载体，可实现固相合成。常见的PEG化干扰素是利用暴露在干扰素表面的端基进行活化偶联反应制备的，其结构如下：

（3）高分子的降解反应及络合反应　

① 高分子的降解反应　高聚物在加工与使用过程中，因光、热以及机械力的作用而引起其性质的变化，称为降解。降解的必然结果是材料的物理力学性能和化学性质均发生变化，这是在药物制剂生产与使用的过程都不希望出现的，明显的变化或产生毒害性的变化则是严格禁止的。

② 高分子络合反应　如聚乙烯胺、聚丙烯酸等带有氨基、羧基和羟基等络合基团的高聚物，可作为高分子配位体与金属离子络合，形成高分子络合物。脱乙酰基甲壳素（壳聚糖）就是利用其氨基的反应活性，可作为人体各种微量金属元素的调节剂，也可作为重金属离子中毒的解毒剂。

三、微纳米粒的制备

目前，较普遍应用的纳米粒的制备方法有溶剂蒸发法、自动乳化溶剂扩散法、凝聚法、聚合法（乳液聚合法与沉淀聚合法）、自组装法等。

1.溶剂蒸发法

溶剂蒸发法也叫液中干燥法，是借助于乳化剂的作用，制备水溶或非水溶性药物的聚合物纳米粒，这是最常用的纳米粒制备方法，疏水性聚合物纳米粒常用此法制备。

（1）疏水性药物的NPs（纳米粒子）的制备　

主要适用于疏水性聚合物/疏水性药物纳米粒的制备，采用水包油型（O/W）的乳液体系。具体过程为把聚合物溶解到与水不互溶的有机溶剂（如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯）中形成聚合物的溶液，药物分散或溶解到聚合物溶液中。在高速均化或超声场等分散条件下，把形成的溶液或混合物加入到含有乳化剂的水体系中，形成O/W型乳液，液滴内部是含有聚合物和药物的油相。形成稳定的微乳后，采用升温或减压或连续搅拌等方法蒸出有机溶剂。随着溶剂的蒸发，乳滴内形成聚合物与药物的固体相，即得到含药物的聚合物NPs，再进行分离、洗涤、干燥。

人们用这种方法制备出了上述多种可生物降解聚合物的载药NPs，用于疏水性药物的控制释放。乳化剂和溶剂的种类和用量、乳化方法、溶剂的蒸发速度、聚合物的分子量等因素对NPs的粒径、物理化学性质、药物的包封率及释放影响很大。

（2）水溶性药物的NPs的制备　

水溶性药物的微球化可以采用无水乳化体系或多步乳化技术，制备出O/O、W/O/W及W/O/O/O等型的微球。

① O/O型　把含有药物的聚合物溶液（在有机溶剂中）在一非互溶的油中进行乳化，即可制备出水溶性药物的O/O型的药物微球。如水溶性药物马来酸噻吗咯尔的O/O型微球的制备。采用乙腈作为药物和聚合物的溶剂，作为分散相，用芝麻油为连续相，司盘80为乳化剂。流程如图1-8所示。

② W/O/W型　先制备水溶性药物的W/O型乳液，然后再把制得的W/O型乳液分散到另外的水相中。即采用双乳化蒸发技术。如Zambaux等报道的聚乳酸微球的制备方法，工艺流程如图1-9所示。其中，最初乳液的稳定性对于多步乳化的微球的成功制备是至关重要的，对所形成的粒子的形态、孔径、药物的释放等影响很大。

2.自动乳化溶剂扩散法

自动乳化溶剂扩散法是采用水溶性溶剂如丙酮或甲醇与水不溶性溶剂如二氯甲烷或氯仿的混合溶剂为油相，将聚合物和药物溶于油相并在水中分散，由于水溶性溶剂的自发扩散，使两相界面张力降低，两相界面产生躁动，有机相液滴减小，逐渐形成纳米尺寸的乳滴，并沉淀出来成为NPs。增大水溶性溶剂的浓度，使粒径减小。

上述方法需要使用溶剂和表面活性剂，残留溶剂对人体有害并污染环境，降低NPs内药物的药性。美国FDA对注射胶体制剂的溶剂残留量作了专门的规定，如二氯甲烷的残留量不能超过500×10-6g/mL，氯仿不能超过50×10-6g/mL。溶剂残留量的测定多采用气相色谱法。为满足这一要求，人们还开发了盐析法、乳化-溶剂扩散技术和超临界流体技术。

3.凝聚法

凝聚法主要用于亲水性聚合物的药物NPs的制备，如壳聚糖、海藻酸钠、明胶等，较多用于蛋白质或多肽的纳米粒的制备。

常用的凝聚法是借助于乳化剂或通过超声、高剪切等分散技术将聚合物与药物混合体系（水相）分散于油相中，然后通过加热、交联或盐析等手段使亲水性聚合物凝聚成球。如白蛋白纳米粒的制备：将白蛋白与药物溶于或分散于水中，然后加入含有乳化剂的油相中搅拌或超声乳化，再将乳液快速滴加到100～180℃的热油中保持10min，白蛋白变性形成纳米粒，冷却、乙醚分离纳米粒、离心、洗涤得白蛋白纳米粒。

Calvo等研究了离子化凝胶法制备壳聚糖的NPs。其方法是将含有壳聚糖的聚氧乙烯-聚氧丙烯的二嵌段共聚物（PEO-PPO）的水体系与聚阴离子三聚磷酸钠（TPP）的水溶液混合，壳聚糖分子链上的带正电荷的氨基与带负电的TTP产生静电吸引作用，形成壳聚糖的NPs。通过调节壳聚糖与PEO-PPO二嵌段共聚物的比例，可以制备出尺寸在200～1000nm的NPs。这种壳聚糖的NPs对蛋白质具有很好的负载能力。

另外，还有人采用复合凝聚技术及乳液凝聚技术制备了DNA的壳聚糖NPs。

4.聚合法

（1）乳液聚合法制备聚合物NPs

α-氰基丙烯酸酯（ACA）的聚合可在温和的条件下进行，不需要γ辐射引发和使用引发剂，因此乳液聚合法制备聚-α-氰基丙烯酸烷基酯的纳米药物粒子得到了较广泛的应用。PACA的NPs的制备通常是把ACA加入强力搅拌的含有乳化剂的较低pH的水介质中，ACA扩散到乳化剂形成的胶束中进行聚合，药物可以和单体同时加入，随着聚合的进行，药物逐渐被包裹在聚合物形成的粒子中，聚合反应结束后，形成PACA的载药NPs的悬浮体系，过滤、洗去乳化剂和游离的药物，即得到PACA的载药NPs。

（2）沉淀聚合法制备聚合物NPs

前已述及，聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIAAm）是一种热敏性聚合物，其水凝胶微球的制备方法是：5g的N-异丙基丙烯酰胺与亚甲基双丙烯酰胺（MBAAM）混合单体加入190g水中，然后加入10mL 0.2g过硫酸钾的水溶液，在N2保护下70℃反应24h，形成PNIAAm的NPs。分离、用水洗涤数次。得到的粒子尺寸在500nm左右。

5.自组装法

基于两亲性或离子型嵌段（或接枝）共聚物自组装形成的纳米粒是一类真正在纳米尺度（<100nm）的载药纳米材料，而且呈现较窄的粒径分布，这种粒子是由疏水性的内核、亲水性的外壳组成的，因此也称为自组装胶束，是目前纳米制药研究领域的关注焦点。

（1）两亲性聚合物胶束的制备方法及形成机理

用于制备载药NPs的两亲性聚合物的亲水嵌段通常是柔性链，能够组装成紧密的防护层，以形成具有空间立体稳定性的胶束。两亲聚合物在水中的胶束化是靠疏水嵌段的成核聚集形成的，成核的牵引力主要是分子间的相互作用力，包括疏水作用、静电相互作用、金属复合作用和氢键作用。聚合物自组装胶束的形成过程如图1-10所示。

嵌段或接枝的两亲性聚合物胶束的制备主要有三种方法：第一种是直接在水中溶解的方法；第二种是自组装溶剂蒸发法；第三种是渗析法。目前研究较多的能够自组装成胶束的两亲性聚合物载体材料如下。

① 以疏水性的聚合物为主链，接枝上亲水性的侧链，所得到的接枝共聚物在水介质中会自发地组装成外表亲水、内部亲油的胶束。随着共聚物组成中亲水支链数和支链分子量的增加，接枝共聚物胶束的粒径减小。如Sakuma等研究并制备了以聚苯乙烯（PS）为主链的系列两亲性接枝共聚物，制备过程如下。

A.大单体的合成

B.接枝共聚物的制备

其中，TBPB为溴化三丁基磷；AIBN为偶氮二异丁腈；支链为亲水的聚合物链，如聚甲基丙烯酸（PMAA），R1为—CH3，R2为—COOH；如聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm），R1为—H，R2为—CONHCH（CH3）2；如聚乙烯基乙酰胺（PNVA），R1为—H，R2为—NHCOCH3；聚乙烯基胺（PVAm）R1为—H，R2为—NH2。

以降钙素为模型药物制备的该系列共聚物的纳米药物的性能的研究结果表明，在相同接枝率、相同条件下，降钙素的平衡吸附量与胶束表面性质、胶束粒径及胶束的浓度有很大的关系。

② 两亲性嵌段共聚物载药胶束　目前，在所开发的两亲性嵌段共聚物体系中，亲水嵌段几乎都使用聚氧乙烯（PEO）或聚乙二醇（PEG）。此外，一些如聚丙烯酸、聚维酮等水溶性聚合物也被用来作为亲水嵌段制备载药胶束。

形成胶束核的聚合物的选择性相对较大，具有生物相容性的疏水性聚合物都可以作为成核的材料，可生物降解的聚合物广泛地被应用，其中，聚乳酸类材料受到了重视，得到了大量的研究。表1-1列出了常被用作成核嵌段的几种聚合物。

近年来，许多两亲性的二或三嵌段的共聚物被开发出来，作为疏水性药物、蛋白质、酶、DNA等药物的载体，其中包括非离子型和离子型的两亲性嵌段共聚物。人们对两亲性嵌段共聚物的制备、自组装性质、胶束粒径及其分布、稳定性、药物的负载、药物释放、疗效等方面进行了大量的研究工作，而且越来越多的研究者致力于这一领域的研究，希望对材料制备工艺、胶束的形成机理、纳米药物的作用等方面有系统了解和掌握，把纳米药物推向实际应用。迄今为止，在这方面贡献最大的就是日本Kabanov领导的研究组及Kataoka领导的研究组。

两亲性聚合物自组装胶束优点在于：①制备工艺简单，形成的胶束比表面活性剂胶束稳定。②核具有较高的药物负载能力，适应的药物范围较广，可以是固态、液态，可以是疏水性、亲水性，也可以是单方药或复方药。③直接形成了亲水表面，能够防止蛋白质的吸附和躲避网状系统的捕捉。④粒径小且分布非常窄，粒径在10～1000nm范围，通过分子设计可以调节粒径的大小和释放速率。尺寸与病毒、脂蛋白及人体内自然的介观范围的组织单元相近，因此易通过生理屏障，在体内具有独特的分布，易于实现靶向。其在体内的分布主要与粒径的大小、表面形态有关，与核内包裹的药物性质关系不大。⑤易于进行表面修饰，带上具有专一识别功能的基团或物质，容易实现细胞内的靶向给药。因此，这种两亲性聚合物自组装胶束被作为较有前途的纳米药物载体得到了广泛的研究，主要用于抗癌药和生物大分子类药物的传递系统的纳米载体。

（2）带电荷的嵌段共聚物的离聚物复合胶束（PIC胶束）

离聚物复合胶束（PIC胶束）不是两种带有相反电荷的均聚物间的静电相互作用形成的复合物，而是通过完全水溶的两种带电荷的嵌段共聚物之间的超分子自组装形成的，具有相当窄的粒径分布。这种PIC胶束最早被Kataoka研究组发现，是由PEO-b-聚天冬氨酸和PEO-b-聚赖氨酸两种嵌段共聚物间的分子组装复合形成的。聚天冬氨酸链上的羧基与聚赖氨酸链上的氨基间发生静电相互作用，导致两种嵌段共聚物复合，复合后的链段呈疏水性，则聚集成核，形成复合胶束，如图1-11所示。复合胶束的尺寸大小取决于界面自由能、成核嵌段的伸展程度及PEO链间的排斥力等因素。

带电荷嵌段共聚物与带相反电荷的聚电解质间也能够组装成窄分布的PIC胶束，因此，嵌段离聚物能够用来携载带相反电荷的化合物，如酶、蛋白质、DNA等生物大分子。这种嵌段离聚物通过静电复合作用把酶等被携带物包在核内，与外界隔离，即使在通常酶没有活性的情况下（如高温或有机介质中）也能够使酶保持很高的活性。因此，这一技术在生物类大分子、药物的载体及纳米生物反应器等方面具有极大的应用价值。

这种PIC胶束的制备较简单，只需把嵌段共聚物水溶液与酶或蛋白质等带相反电荷的物质的水溶液（或缓冲液）按一定比例直接混合。如：溶菌酶的PEO-聚天冬氨酸嵌段共聚物PIC胶束，DNA的PEO-聚赖氨酸PIC胶束等。

（3）金属复合的离子型嵌段共聚物胶束

离子型嵌段共聚物可以通过与金属离子或其复合物作用进行胶束化，这对于金属化合物的负载、传递极有意义。比如两亲性嵌段共聚物对抗癌活性剂顺铂（Cis-Platin，CDDP）的负载作用，就是通过金属复合作用进行的胶束化，把顺铂包在胶束中。把顺铂与PEO-聚天冬氨酸的嵌段共聚物在二次蒸馏水中混合，即可自发地形成窄分布的聚合物——金属复合物胶束。这种复合胶束在生理盐水中能够连续释放顺铂达50h，释放速率与聚天冬氨酸的链长成反比。而且小鼠体内研究表明，这种复合胶束对顺铂的释放有一定的诱导期，这一诱导期有利于胶束在癌症部位的聚集。与单独顺铂给药相比，采用聚合物-金属复合胶束给药后，血液中的顺铂浓度高出5倍，在癌症部位的聚集高出14倍。

6.其他纳米粒子制备技术

此外，还有超临界流体技术、相分离方法、盐析/乳化-扩散法等。超临界流体技术对环境友好，制备出的载药聚合物微粒纯度高、无溶剂残留。采用此技术制备微粒的报道较多，制备NPs的报道相对较少。超临界流体技术中较普遍应用的是超临界流体迅速扩张法（RESS）和反溶剂超临界法（SAS）。Randolph等采用一种改进的SAS技术——气相反溶剂技术（GAS）成功地制备出聚乳酸NPs，即把聚乳酸的溶液通过一喷嘴迅速地导入到超临界流体中，超临界流体把聚合物的溶剂全部萃取掉，不溶于超临界流体的聚合物沉淀，形成纳米粉末。

尽管药用高分子材料的发展大大地丰富了药物剂型，并推动了给药方式的转变，但同时也给制剂学与药理学提出了大量的新问题。因为对于高分子化合物与普通药物之间的关系和影响，对于高分子化合物在机体内的反应、吸收、分解和排泄等一系列机制，很多还不是十分清楚的，还需要进行大量深入的基础研究和临床研究。

高聚物因其高分子的巨大分子量而不同于小分子，高分子是具有多层次结构的一类凝聚态物质——软物质，呈现弱影响强响应的特征。高聚物固体具有的黏弹性、材料性能具有各向异性、在溶剂中表现出溶胀特性、溶液黏度特别大等共性。高聚物的结构变化会带来材料性能的显著变化。因此，在学习药用高分子材料的过程中，要紧紧抓住高聚物结构与性能关系这一主线，将高分子化学以及分子运动和热转变作为联系结构与性能关系的桥梁，并结合药剂学知识，实现相关知识的融合。