第一节 肿瘤免疫概述

一、肿瘤免疫的概念

肿瘤免疫学是研究肿瘤的发生、发展、转归以及与机体免疫的相互关系的学科，主要研究肿瘤抗原的性质与特点、机体对肿瘤的免疫应答及抗肿瘤免疫效应的机制、肿瘤的免疫逃逸机制以及肿瘤的免疫诊断与免疫防治等内容。

二、肿瘤抗原

肿瘤抗原是细胞在癌变过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质。关于肿瘤抗原产生的分子机制，目前认为有以下六个方面：

1．细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子。

2．由于糖基化等原因产生异常的细胞蛋白及其降解产物。

3．由于突变等使正常的蛋白质分子结构发生改变。

4．正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露。

5．膜蛋白分子的异常聚集。

6．胚胎抗原或分化抗原的异常表达。

三、肿瘤抗原的分类

目前已在自发性和实验性的动物、人类肿瘤细胞表面发现了多种肿瘤抗原。归纳起来，肿瘤抗原主要有以下两种分类方法。

（一）根据肿瘤的诱发原因和发生情况分类

1．理化因素诱发的肿瘤抗原 某些化学致癌物质（如甲基胆蒽、氨基偶氨染料、二乙基亚硝胺）或物理因素（如紫外线、X射线）可诱发肿瘤，此类抗原具有特异性高、抗原性弱、有明显的个体特异性等特点。

2．病毒诱发的肿瘤抗原 某些肿瘤由病毒感染引起，如EB病毒与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关；人乳头瘤病毒与人宫颈癌的发生有关；乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒与原发性肝癌有关。这类肿瘤抗原的特点是同一种病毒诱发的不同类型肿瘤均可表达相同的抗原，且具有较强的免疫原性。由于此类抗原由病毒基因编码，故又称病毒肿瘤相关抗原。

3．自发性肿瘤抗原 是指无明确诱发因素的肿瘤表达的抗原。人类肿瘤中大多数属于自发性肿瘤，可表达胚胎抗原或分化抗原。自发性肿瘤细胞也可表达肿瘤特异性抗原。癌基因的活化和抑癌基因的失活是自发性肿瘤发生的原因之一。

4．胚胎抗原 是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，胎儿出生后逐渐减少或消失但在肿瘤中表达升高的抗原，例如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等，因为曾在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受性，因此不能引起宿主免疫系统对这种抗原的免疫应答。

（二）根据肿瘤抗原特异性分类

1．肿瘤特异性抗原（TSA）是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。

2肿瘤相关抗原（TAA）是肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。甲胎蛋白（AFP）是其中的典型代表。

四、机体的抗肿瘤免疫效应机制

机体的免疫功能与肿瘤的发生发展有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发病率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能受抑制，两者互为因果。当肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体的抗肿瘤免疫机制包括固有免疫和适应性免疫，两者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。

（一）非特异性肿瘤免疫

参与固有抗肿瘤免疫的细胞主要有NK细胞、巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等。NK细胞在机体早期抗肿瘤免疫机制中起重要作用，处于机体抗肿瘤的第一道防线。此外，NK还可经ADCC作用机制杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞被某些细胞因子（如TNF-γ）激活后能有效杀伤肿瘤细胞。

（二）特异性抗肿瘤免疫

特异性抗肿瘤免疫包括体液免疫和细胞免疫，其中细胞免疫在机体抗肿瘤效应中占主导地位，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。

1．抗肿瘤体液免疫应答 机体抗肿瘤体液免疫应答主要通过以下机制完成：激活补体系统溶解肿瘤细胞；抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞；抗体的调理作用，促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体而抑制肿瘤生长；抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失；控制肿瘤细胞生长和转移等。

2．抗肿瘤细胞免疫应答 机体抗肿瘤细胞免疫应答主要通过以下两种方式：①肿瘤特异性CD8+Tc细胞（Tc）：是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。Tc杀伤肿瘤细胞的机制详见免疫应答。②CD4+T细胞：主要作用是辅助Tc激活和分泌细胞因子激活非特异性免疫系统的巨噬细胞、NK细胞杀伤肿瘤细胞，少数CD4+T细胞也有直接细胞毒作用。

五、肿瘤的免疫逃逸机制

在正常情况下机体每天有许多细胞可能发生突变，但并不发生肿瘤。对此，澳大利亚病毒学家和免疫学家Burnet在总结了大量的实验和临床资料的基础上，于1967年提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制识别并特异性杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。尽管机体存在免疫监视机制，机体的抗肿瘤免疫应答可在一定程度上抵抗和阻止肿瘤的发生与发展，但还是有许多肿瘤能在体内进行性生长，甚至导致宿主死亡，这表明肿瘤细胞能通过某些机制逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答。肿瘤逃避机体免疫的主要机制有：

（一）肿瘤细胞的抗原缺失

由于肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小或免疫原性弱，致使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答。

（二）肿瘤细胞漏逸

由于肿瘤细胞生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，致使机体不能有效清除大量生长的肿瘤细胞。

（三）肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达低下

肿瘤细胞内抗原需经加工处理并与MHC-Ⅰ类分子结合后，才能被呈递至肿瘤细胞表面，并被CD8+Tc识别。由于肿瘤细胞的MHC-Ⅰ类分子表达低下或缺陷，使肿瘤抗原无法呈递，从而导致CD8+Tc不能识别和杀伤肿瘤细胞。

（四）肿瘤细胞分泌免疫抑制因子

肿瘤细胞可分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，抑制机体抗原呈递细胞、T细胞和固有免疫细胞的功能，使宿主处于免疫功能低下状态或免疫抑制状态，从而逃避机体的免疫效应。

（五）肿瘤细胞缺乏共刺激信号

T细胞激活除需通过TCR识别MHC分子呈递抗原肽产生的第一信号外，还需共刺激信号。许多肿瘤细胞很少表达CD80和CD86等共刺激分子，故不能为T细胞的活化提供足够的第二信号。

知识拓展

1．免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面起着消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）的作用。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌症患者来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭肿瘤细胞外，肿瘤细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能，而且肿瘤细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。

2．癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高肿瘤细胞的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高肿瘤细胞对机体抗癌症免疫效应的敏感性，达到最终清除癌症的目的。

3．癌症的生物免疫治疗通过调动人类自身机体的防御机制，可阻止肿瘤生长，实现患者自身机体的“自主抗癌”，有望达到完全消灭肿瘤细胞并根治癌症的目的，将成为未来癌症治疗的一个主要方向。