第二节 T细胞介导的细胞免疫应答

免疫细胞清除抗原发挥效应的作用即为细胞免疫。细胞免疫可分为非特异性细胞免疫和特异性细胞免疫。非特异性细胞免疫包括巨噬细胞对抗原物质的吞噬、破坏，NK细胞对靶细胞的杀伤作用等。这些效应细胞（巨噬细胞、NK细胞）表面不具特异性抗原识别受体，因此它们的活化和效应过程不具特异性。

特异性细胞免疫是指以T细胞介导为主的免疫，是一个由多细胞系参与完成的免疫应答过程，是指T细胞在抗原呈递细胞表达的抗原肽-MHC复合物刺激和其他辅助因素作用下，发生活化、增殖并分化为能清除抗原的效应性T细胞，并发挥效应作用的过程。此过程包括抗原识别，T细胞活化、增殖分化以及发挥效应三个阶段。

一、T细胞对抗原的识别

（一）抗原呈递细胞呈递抗原

不同类型的抗原呈递细胞呈递不同类型的抗原。细菌等颗粒性抗原主要由巨噬细胞呈递，病毒性抗原主要由树突状细胞和病毒感染细胞呈递，可溶性抗原主要由B细胞呈递。外源性抗原主要由具有MHC-Ⅱ类分子的抗原呈递细胞呈递与表达CD4+分子的Th细胞，内源性抗原主要由具有MHC-Ⅰ类分子的细胞呈递与表达CD8+分子的Tc细胞，因此抗原呈递细胞可通过MHC分子诱导不同类型的免疫应答，对免疫应答具有指导作用。

1．内源性抗原的呈递 内源性抗原主要由具有MHC-Ⅰ类分子的细胞呈递与表达CD8+分子的Tc细胞，以病毒感染的宿主细胞的呈递为例说明（图5-2）:①病毒侵入易感宿主细胞，其基因通过转录、翻译在宿主细胞胞质内生成病毒蛋白质抗原；②病毒蛋白质抗原被胞质内的蛋白酶体降解成抗原肽；③通过抗原肽转运体将抗原肽转运到内质网中，加工修饰为能与MHC-Ⅰ类分子结合的抗原肽；④修饰后的抗原肽与内质网中合成的MHC-Ⅰ类分子结合，形成抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物，通过高尔基体，再经过分泌小泡将其呈递到细胞表面，供CD8+T细胞识别。

2．外源性抗原的呈递 由抗原呈递细胞加工、处理和呈递（图5-3）:①APC经吞噬或吞饮作用将抗原摄入细胞，在胞质内形成吞噬体；②吞噬体与胞质内的溶酶体融合形成吞噬溶酶体，又称内体；③抗原在吞噬溶酶体内被蛋白水解酶降解成能与MHC-Ⅱ类分子结合的抗原肽；④内质网中合成的MHC-Ⅱ类分子进入高尔基体，经分泌小泡与吞噬溶酶体融合，使MHC-Ⅱ类分子与抗原肽结合，形成抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物；⑤抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物呈递到APC表面，供CD4+T细胞识别。

（二）T细胞识别抗原

初始T细胞（未接受抗原刺激的T细胞）TCR识别抗原肽-MHC复合物，即双识别。同时，T细胞表面CD4或CD8分子也必须识别相应的MHC-Ⅱ分子或MHC-Ⅰ类分子，以提高T细胞识别抗原的限制性和敏感性，此为T细胞的双识别。CD4/CD8具有稳定TCR与抗原肽-MHC复合物结合的作用，并参与信号的转导，因此，CD4和CD8又称为T细胞的辅助受体。

二、T细胞的活化、增殖与分化

未与特异性抗原接触的成熟初始T细胞只有通过其表面的TCR与呈递于抗原呈递细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合，并与其他免疫细胞相互作用，获得刺激其活化的信号，才能发生自身的活化、增殖并分化为能产生效应作用的效应细胞。

（一）T细胞的活化

T细胞的活化需要有两种信号作用，缺一不可（图5-4、图5-5）。

1．T细胞活化的第一信号T细胞活化的第一信号又称为特异性信号，来自其TCR与抗原肽-MHC分子复合物的特异性结合，T细胞的TCR不仅要与抗原肽片段结合，同时必须与相应的MHC分子结合，这种结合方式称为TCR的双识别。这是T细胞与其他细胞结合受MHC限制的原因。除了TCR对抗原的识别外，CD4和CD8分子作为共受体，分别与MHC-Ⅱ或MHC-Ⅰ类分子结合，这不仅增强T细胞与抗原呈递细胞的附和，而且还参与第一激活信号的启动和转导。

2．T细胞活化的第二信号T细胞活化的第二信号又称为协同刺激信号，来自抗原呈递细胞上所谓的协同刺激分子与T细胞上相应的协同刺激分子受体的结合。

只有在双信号的共同作用下，T细胞才能活化，合成并分泌IL-2，从而促进细胞分裂和增殖。如果T细胞在识别抗原时没有协同刺激分子提供的第二信号，T细胞则不能充分活化，而被诱导呈现无功能状态或发生凋亡。

（二）T细胞的增殖和分化

活化的T细胞可表达多种细胞因子及其受体。这些细胞因子及受体经自分泌或旁分泌作用，使能识别此种抗原分子的T细胞克隆大量增殖，并诱导其子代细胞分化成效应细胞。初始Th细胞（Th0细胞）在双信号作用及多种细胞因子的作用下，分化为Th1或Th2细胞。Th1细胞分泌IL-2、INF-γ、TNF等细胞因子，促进Th1和Tc细胞的活化、增殖、分化成熟。Th2细胞活化后分泌大量的细胞因子（如IL-4、IL-6、IL-10等）促进B细胞的活化、增殖和分化成熟。所以，初始Th细胞的分化方向对免疫应答的方式有关键作用。

在T细胞分化过程中，部分细胞分化为记忆性T细胞（Tm），可长期存在。

三、效应阶段

T细胞活化后，经克隆增殖及功能分化而形成效应性T细胞。效应性T细胞有两种，即CD4+Th1细胞和CD8+Tc细胞。CD4+Th1细胞可通过合成大量细胞因子，引起迟发型超敏反应；CD8+Tc细胞可通过分泌细胞毒素杀伤表达特异性抗原的靶细胞，在抗细胞内感染的病原体等方面发挥重要作用（图5-6）。

（一）CD4+Th1细胞介导的效应

CD4+Th细胞主要通过分泌多种细胞因子而发挥效应。Th1细胞主要分泌IL-2、TNF-β、INF-γ，以促进细胞免疫应答为主，负责清除被细菌、病毒感染的体细胞和肿瘤细胞。IL-2促进抗原特异的Th2和Tc细胞活化与增殖，对细胞免疫具有放大的作用。INF-γ和TNF-β均具有激活巨噬细胞的作用，活化巨噬细胞内各种杀菌酶，可杀伤被病原体感染的细胞。但活化的巨噬细胞释放至细胞外的各种酶对自身组织细胞也会造成损伤。因此，Th1细胞在产生效应时，会伴随发生以单核—巨噬细胞和T细胞浸润为主的局部炎症反应与自身组织的损伤，称其为迟发型超敏反应。

Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12等细胞因子，促进B细胞的增殖和分化，加强体液免疫，以清除细胞外细菌及其代谢产物。

（二）CD8+Tc细胞介导的效应

效应CD8+Tc细胞识别靶细胞表面的抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物后，只对其识别的靶细胞有杀伤作用，对其他细胞无损伤作用。Tc细胞必须与靶细胞直接接触才能发挥杀伤作用。当靶细胞被溶解时，Tc细胞可与之解离，并接触、杀伤下一个靶细胞。所以，Tc细胞可连续杀伤多个靶细胞，自身却不受损害。Tc细胞主要通过以下两种机制杀伤靶细胞。

1．细胞裂解 随着TCR对靶细胞表面抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物的识别，效应Tc细胞通过颗粒胞吐作用，释放出胞浆颗粒中的一种名为穿孔素（Pf）的蛋白质，穿孔素与细胞外Ca2+结合后活化，在靶细胞细胞膜上形成直径约为10nm的跨膜孔道。由于胞膜内外渗透压的差异，使水分子经由孔道进入靶细胞内，靶细胞胀裂而死。颗粒酶、TNF等细胞因子也可经孔道进入细胞内进行蛋白酶解，使细胞裂解。

2．细胞凋亡 细胞凋亡是指细胞遵循一定的程序，通过激活内源性DNA内切酶，使DNA切断并导致细胞主动死亡的过程。Tc细胞诱导靶细胞凋亡主要通过两条途径：①穿孔素/颗粒酶途径：效应Tc细胞通过释放穿孔素，使细胞膜出现跨膜通道，随即释放的颗粒酶经通道进入细胞内引起胞内级联反应，使靶细胞DNA降解，细胞凋亡；②FasL途径：效应Tc细胞表达Fas配体（FasL）与靶细胞表面的Fas分子结合，诱导靶细胞内死亡结构域活化，引起细胞内级联反应，最终活化内源性DNA内切酶即半胱天冬蛋白酶，使靶细胞DNA降解，细胞发生凋亡。

四、细胞免疫的生物学作用及特点

（一）抗感染作用

细胞免疫应答主要清除细胞内的病原生物，可作用于各种胞内菌（如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌等）感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染，主要通过活化的T细胞释放细胞因子IL-2、INF、TNF等，促使巨噬细胞活化，从而杀死胞内的病原生物。

（二）抗肿瘤作用

效应Tc细胞可直接杀伤带有特异性抗原的肿瘤细胞，其杀伤作用受MHC-Ⅰ类分子限制。此外，有些细胞因子如TNF、IFN等既是抗肿瘤的效应分子，又具有使其他肿瘤杀伤细胞活化的作用。

（三）免疫损伤作用

Th1细胞在产生效应时，会伴随发生以单核—巨噬细胞和T细胞浸润为主的局部炎症反应与自身组织的损伤，主要是参与迟发型超敏反应引起的免疫损伤。

（四）移植排斥作用

移植物中的活细胞、脱落细胞或由于移植前灌洗不彻底而残留在器官中的淋巴细胞都可以是启动免疫应答的抗原，其诱导的体液免疫应答和细胞免疫应答都参与移植排斥反应的过程。目前认为，移植排斥反应的主要机制是细胞免疫应答，CD4+Th1细胞和CD8+Tc细胞是主要的效应细胞。