法治医院
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第五单元 超说明书用药

一、主题介绍

超说明书用药,又称“药品未注册用法”“超范围用药”或“药品说明书之外用药”,是指临床实际使用药品的适应证、适应人群、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。

国外的资料显示,药物治疗中超说明书用药是非常普遍的现象,在普通成人用药中占到7.5%~40%;由于药品注册时临床研究资料的局限性,当面对孕妇、儿童等特殊用药人群时这种情况更为常见。有统计表明,超说明书用药在住院儿科患者中高达50%~90%。一项对英国利物浦妇产医院17000张产前处方的连续抽样调查显示,75%的处方存在超说明书用药的情况,其中绝大多数被认为是安全的;在一项针对欧洲5国儿科病房的调查中发现,46%的处方存在超说明书适应证用药的情况。而从我国现行医疗体制对医师处方行为的约束力和药师在处方审核与药物治疗中的作用看,超说明书用药的情况应该更为突出。

(一)超说明书用药产生的原因

(1)临床医学在探索中不断前进,必然导致在药物使用中不断有新的发现和经验积累;而由于目前药品说明书更新慢,仅代表一般的常规学术状态,不可能达到学术前沿水平,所以超说明书用药变得不可避免,这也在某种程度上促进了临床药物治疗学的发展。

(2)超说明书用药,有利于药厂扩大药品销售量。一种新药仅能享有20年的专利保护期,从申请专利到临床实验再到成功上市至少需要8~12年,所以新药的专利期实际上平均不到10年。在国外被批准了多重适应证的药品进入中国后,由于高昂的试验成本,只能仅选择部分适应证向国家药监局申报,以求先行上市。

(3)医生执业行为不规范或受经济利益的驱使。毫无科学根据地为患者超说明书用药的因素也是必然存在的,如中成药不辨证施治、超功能使用的现象就比较突出,此类因素就属于主观的原因了。

(二)超说明书用药的范围

(1)扩大适应证,就是用于该药说明书适应证中没有的病症。如西咪替丁(甲氰咪胍),其说明书上的适应证包括十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡及卓-艾综合征。但近年来,临床研究发现西咪替丁对一些皮肤疾病的治疗亦具有重要价值,如痤疮、瘙痒性皮肤病等,因此也经常被皮肤科大夫使用。

(2)超剂量用药。超剂量使用有剂量过大或者过小两方面。如在急诊遇到有机磷中毒的患者时,医生往往需要使用足够大剂量的阿托品才能使患者达到“阿托品化”的指征,从而达到解毒的目的。这种超大剂量使用阿托品,往往会超过阿托品注射液说明书中认定的极量。

(3)改变用药方法和用药途径。如青霉素类及头孢类注射液(除头孢曲松外),说明书上要求每日最少分2次静脉滴注,而门诊输液时往往变成了一天就1次,或者2次用药间隔时间远少于12小时。

(4)超年龄用药。此类情况在儿科较多见。

二、案例回顾

“上海服药门”事件

2010年9月10日,上海市卫生局披露,上海市第一人民医院对116名眼部出现“黄斑变性”的患者注射阿瓦斯汀治疗,其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。这就是被各大媒体炒得沸沸扬扬的“上海眼药门”事件。

阿瓦斯汀是瑞士罗氏制药全资子公司基因泰克公司(Genetech)所研发生产的一种抗肿瘤药物,其通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。2004年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿瓦斯汀在美国上市。2010年5月,经国家食品药品监督管理局(下称国家药监局)批准上市,名为“安维汀”,用于转移性结直肠癌的治疗。

在过去数年的临床使用中,不少医生发现,将安维汀用于老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等眼科疾病的治疗,效果良好,且价格相对低廉,从而被广泛使用。但无论是美国或中国的药监部门,均未批准安维汀对于眼科的适应证。

“上海眼药门”事件初期,此事件被认为是超适应证用药而导致严重后果的典型案例,被媒体广为报道。同年9月22日,上海市药监局发布通报称,经过罗氏公司总部和上海药品鉴定机构分别对查获的四瓶药品进行鉴定,确定造成这次不良反应事件的安维汀为假药。造成“眼药门”事件的假药是不法分子以生理盐水灌装入瓶,再用所购包装材料进行包装制成,并非真正的安维汀。此后,这些假药被销售给上海瑞安肿瘤诊所,其中一部分又经该诊所销售给了上海市第一人民医院,用于眼科病人注射,从而导致了不良反应事件的发生。虽然安维汀最后被证实并非“眼药门”罪魁祸首,但这起事件的发生正是由超适应证使用引起的。

三、法理分析

接下来,我们将具体分析本案涉及的法律问题。

(一)药品说明书的法律地位

药品说明书是产品说明书的特殊类型,国家食品药品监督管理局《药品说明书和标签管理规定》规定:“药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息,用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布。”

由此可见,药品说明书所承载的主要是药品生产者对医生和患者的告知内容,即“包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息”,用途是“指导安全、合理使用药品”。但药品说明书并不是药品使用的强制性规范。

(二)执业医师的处方约束

《中华人民共和国执业医师法》第21条规定:“医师在执业活动中享有下列权利:(一)在注册的执业范围内,进行医学诊查、疾病调查、医学处置、出具相应的医学证明文件,选择合理的医疗、预防、保健方案;……”卫生部颁布的《医疗机构药事管理规定》第18条规定:“医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物;对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。”

由此可见,执业医生的处方权是“医学处置权”的重要组成部分,应遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等。其中,药品说明书仅仅是与诊疗指南等并列的应遵循的技术规范之一。

医学作为高度专业复杂又个案丰富的应用科学,不同患者的病情往往是差异显著的,药品之间的相互协同与拮抗也是复杂多变的。试想,医生如果严格而机械地按照说明书来开药的话,那么,机器人或电脑完全可以将其替代,我们有可能不再需要医生,医学必将因此失去经验和智慧的魅力。

“超适应证用药”通常并不是盲目和随意的,而是不仅有循证医学的证据,还以行业共识、用药指南等形式得到业界公认。如果一个药物是第一次超适应证使用,那么,应属于临床研究的范围,是需要严格审批的。

(三)“超适应证用药”是否构成医疗侵权

《侵权责任法》第54条规定:“患者在诊疗活动中受到损害,医疗机构及其医务人员有过错的,由医疗机构承担赔偿责任。”因此,如果能举证患者的损害后果是由某种药品引起的,而这种药品的使用恰恰超过了药品说明书的适应证范围,存在医疗过错,那么,医疗机构是应当承担侵权责任的。

然而,这类纠纷的争议焦点即“超适应证用药”是否必然构成医疗过错,因缺乏明确的法律规定,司法认定是有难度的,通常可从相关规定间接推导。《侵权责任法》第58条规定了医疗过错推定原则,其中,违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定,可推定医疗机构有过错,即如果医生在医疗活动中违反相关法律、法规和诊疗规范,则可推定该行为有过错。相反,如果医生以循证医学、学术文献、治疗指南等诊疗规范为依据,实施了“超适应证用药”,那么,不仅不应当认定为医疗过错,还应确定为积极合理的医疗行为。

即便如此,司法实践在此类医疗纠纷的责任认定上,为避免争议,往往避开“超适应证用药”是否构成医疗过错的问题,而是将诊疗行为中的其他过错,如没有尽到告知义务、注意义务和及时救治义务等作为损害赔偿的基础。

四、法治对策

为了推动医学进步和维护人类健康,安全有效的“超适应证用药”应当得到保护和应用,但为避免商业利益驱动下的道德滑坡,超适应证用药必须在严格的管理下实施。

(一)医院行政管理部门的管理应该到位

最需要的是能够出台一些相应的对超说明书用药的管理办法或文件,医院的药事管理委员会应负责制定超说明书用药的目录及范围,当医生根据实际的病情需要超说明书使用某种药品时,可根据此类规定在医院的药品管理部门备案,并进行相关记录,以做到规范管理,避免药物滥用。

(二)作为超说明书用药的主体——临床医生,需要不断提高自律性,实现从源头上对安全用药严格把关

超说明书用药现象分为不合理用药和真正的治疗两种情况。对于那些为了治病救人而确实需要超说明书用药的情况,用药的医生必须有足够的超说明书用药的临床经验,避免用药的随意性;医生还需要了解该药物的组成、药理、药效以及毒副作用等。医生有责任深入了解所选药品,并应保证患者所获得的利益大于可能存在的风险。

(三)临床医生应该有自我保护意识

医生开处方前须将超适应证用药的医学依据、治疗利益、可能的风险等以书面形式告知患者并征得同意。

附1超说明书用药审批流程

依据《药品管理办法》《医疗机构药事管理规定》《侵权责任法》《药品说明书和标签管理规定》及《处方管理办法》等法规,当临床医生因治疗需要超说明书用药时,应参照以下流程:

(1)提供权威的文献依据;

(2)如需超说明书用药必须经医院伦理委员会和药事管理与药物治疗学委员会讨论并备案;

(3)药事管理与药物治疗学委员会对超说明书用药情况认真分析,审核同意后报医务科备案;

(4)使用时与患者签署知情同意书,知情同意书一式两份,一份给病人,一份科室留存(药师在审核和调剂超说明书用药处方或医嘱时,严格在签署知情同意书并在医务科备案后才能调剂药品);

(5)对超说明书用药导致的不良反应及时分析上报。

附2超说明用药知情同意书