第二节 老年人用药原则

1998年，Couteur等提出了老年人用药的四大原则，即五种药物原则、半量原则（甚至考虑少量原则）、暂停原则、试验用药原则。2003年，蹇在金教授在此基础上，针对老年人容易发生ADR的特点及根据临床用药环节，提出了老年人用药六大原则，以提高老年人用药的安全性。

一、是否用药——受益原则

（一）老年人采用受益原则的临床意义

药物的使用着重于安全性和有效性，但临床上往往只重视疗效而忽略其可能造成的损害。由于老年人ADR发生率高、病死率高和危害性大，所以如能在用药时评估其受益/风险比，便能减少ADR的发生。权衡药物利弊是药物治疗中的关键决策。建议在给老年人用药时，必须权衡利弊，遵循受益原则，以确保所使用的药物对患者有益。

（二）如何执行受益原则

（1）要有明确的药物使用适应证：在为老年患者诊治时，首先要抓住主要矛盾，避免不良反应。用药前必须了解患者病史及现用药情况，要仔细分析症状，明确药物使用适应证，选择有针对性的药物，不要盲目对症治疗。

（2）要求用药的受益/风险比＞1：若有用药适应证但用药的受益/风险比＜1，则不应给予药物治疗。如对于无危险因素的非瓣膜性心房颤动成年患者，实施抗凝治疗并发出血的风险为每年1.3%，而不抗凝治疗每年发生脑卒中的风险为0.6%，因此受益/风险比＜1，不需抗凝治疗。

（3）选择疗效确切而不良反应低的药物：对于发生革兰阴性细菌感染的老年人，应选用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类抗生素，避免使用氨基糖苷类抗生素。

二、用几种药——五种药物原则

（一）五种药物原则的现实意义

老年人一般同时患有累及多系统或多器官的几种疾病，患病时间长，用药种类多。老年人用药数目越多，ADR的发生率越高。同时使用5种以下药物，ADR的发生率为4%；而同时使用6～10种、11～15种及16～20种药物，ADR的发生率分别为10%、25%和54%。为了控制老年人ADR的发生，应根据其用药数目与ADR发生率的关系，提出五种药物应用原则，即同时用药一般不能超过5种，目的是避免过多的药物合用而造成的ADR。当用药超过5种时，应考虑是否所有药物都是必需的，还有患者依从性和ADR等问题。

（二）如何执行五种药物原则

（1）掌握药物治疗的局限性：目前，许多老年疾病无相应的治疗药物或存在药物治疗无效的问题，甚至药物所致的ADR对老年人的危害大于疾病本身，故对此类疾病应避免药物治疗。

（2）抓住主要矛盾，选择主要药物：凡是疗效不确切、患者耐受性差、无法按医嘱服用的药物等，都可考虑停止使用，以减少用药种类。若患者病情危重，则可根据需要适当放宽；但当病情稳定后，仍要遵守五种药物原则。同时，避免使用老年人禁忌的药物，不可滥用滋补药及抗衰老药，中药和西药不随意合用，注意饮食对药物疗效的影响，使用新药要慎重，选择药物前应仔细询问用药史。

（3）尽量选择“一箭双雕”的药物：如应用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂（CCB）治疗高血压和心绞痛，应用α受体阻滞剂治疗高血压和前列腺增生，须最大限度地减少用药种类。

（4）重视非药物疗法：尽管新药层出不穷，但非药物治疗仍然是许多老年疾病有效的基础治疗方案。如早期糖尿病患者可采用饮食疗法，轻度高血压患者可通过限钠、运动、减肥等进行治疗，便秘的老年人宜多吃粗纤维食物和加强腹肌锻炼等。这样，病情也可能得到控制而无须药物治疗。即使疾病中晚期患者也要进行非药物疗法，也只有在此基础上药物治疗才能发挥预期效果，否则，单纯的药物治疗效果不佳。

三、用多大量——小剂量原则

临床上，老年人药物剂量可根据不同情况分成以下三种。①大于成年人剂量：如松果体素的给药剂量，40～50岁患者的剂量为1.0～3.0mg/d,51～65岁患者的剂量为3.0～4.5mg/d, ＞65岁患者的剂量为4.5～6.0mg/d。②同成年人剂量：如微量元素、消化酶类、微生态制剂及维生素等。③小于成年人剂量：大部分药物属于此种情况。

（一）小剂量原则的临床意义

（1）增龄性变化：老年人因肝肾功能减退、白蛋白减少及脂肪组织增加等，故若使用成年人的剂量，则可使体内药物浓度达到较高水平，容易发生ADR。

（2）A型ADR占大多数（80%左右）:A型ADR呈剂量依赖性，具有可预测性。只要从小剂量开始，密切观察，缓慢增量，那么多数ADR是可以避免的。因此，对老年人用药要采用小剂量原则。ADR预测因素包括：处方药种数＞4，住院时间＞14d，活动性疾病种数＞4，相对特殊的种数老年病患者被收入普通病房，有饮酒史，简易精神状态检查表（MMSE）得分低（痴呆、谵妄），住院期间用药方案中加入2～4种新药。

（3）个体差异大：老年人是健康状况及器官功能极不均一的一类群体，由于其个体间衰老、病理损害程度不同，平时用药多少不一，导致药物效应的个体差异特别突出，尤其是高龄老年人。同年龄的老年人使用同一药物剂量，有的有效，有的无效，有的甚至会中毒。因此，老年人对药物的有效剂量或中毒剂量可相差数倍甚至十几倍。（4）无规律可循：目前，尚未发现与老年人年龄相关的用药规律可循，为了稳妥起见，对老年人用药只能采取小剂量原则。

小剂量治疗能减少ADR的发生，是老年人药物治疗的重要策略。

（二）如何确定老年人用药剂量

（1）年龄与健康状况：对于60～70岁的老年人，若健康状况良好（接近于成年人），则可用成年人剂量或酌情减量；若健康状况较差，则必须减量使用。对于70岁以上的老年人，无论健康状况如何，都必须减量使用；亦可按成年人剂量进行推算，50岁以后每增长1岁，药物用量应减少1%。此外，《中华人民共和国药典》也规定，60岁以上老年人的用药剂量为成年人的3/4，有些药物则为成年人剂量的1/2。

（2）体重：对低体重的老年人，用药必须减量。

（3）治疗指数：三环类抗抑郁药（TCAs）、阿片类镇痛药、抗帕金森病药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗心律失常药、地高辛、华法林、茶碱及氨基糖苷类抗生素等药物的治疗指数较小，属于ADR的高危药物，对老年人必须减量使用，并且最好同步进行血药浓度监测，及时调整给药剂量，以达到剂量个体化。而给老年人使用青霉素、头孢菌素等治疗指数大的药物时，一般不需要减量，但要注意监测肾功能；也可适当减小剂量或使用成年人剂量的下限。当肌酐清除率（Ccr）＜20mL/min时，大剂量青霉素（＞1000万U/d）可引起中枢神经系统损害（青霉素脑病），而较小剂量就能达到治疗目的，因此无须使用大剂量。

（4）蛋白结合率：在给低蛋白血症的老年人使用蛋白结合率高的药物（华法林、地西泮、地高辛或吲哚美辛等）时，必须减小剂量。这是由于这些药物进入体内后结合型减少、游离型增多，容易发生ADR。

（5）肝肾功能：大多数药物经肝脏代谢和肾脏排出，因此有肝肾功能障碍的老年人用药剂量应减小。对于经肾脏排出的药物，如地高辛、庆大霉素等，应根据患者Ccr来计算用药剂量。在非紧急情况下，老年人应服用地高辛0.125mg/d或隔天服用。但是，老年人服用地高辛的个体差异大，且地高辛主要经肾脏排出，故通过检测Ccr以确定维持剂量更为合理。比如：当Ccr＞50mL/min时，服用地高辛0.25mg/d；当25mL/min＜Ccr≤50mL/min时，服用地高辛0.1875mg/d；当10mL/min＜Ccr≤25mL/min时，服用地高辛0.125mg/d；当Ccr≤10mL/min时，服用地高辛0.0625mg/d。

肝脏是药物代谢的主要器官，但是受遗传、营养、疾病和药物的影响，目前尚无直接反映肝脏药物代谢情况的指标，只能根据年龄、病史和肝脏情况来估计。

（三）小剂量原则注意事项

（1）首次负荷量药物：对于需要使用首次负荷量的药物（如利多卡因、胺碘酮），为了确保药物迅速起效，老年人首次可使用成年人剂量的下限，小剂量主要体现在维持剂量上。如对于使用利多卡因的成年人，首次剂量应予以1～2mg/kg静注，继以2～4mg/min静脉泵注射或滴注维持。给成年人使用胺碘酮的给药方案：开始0.2g/次，3次/d；一周后改为0.2g/次，2次/d；再一周后再改为0.2g/次， 1次/d；必要时也可改为0.2g/次，1次/d，每周用5d。而给老年人使用胺碘酮方案：开始0.2g/次，3次/d；一周后可直接改为0.2 g/次， 1次/d，每周用5d；有些老年人的维持量只需0.2g/d，每周2次。

（2）其他药物：大多数药物不需要使用首次负荷量，小剂量主要体现在开始用药阶段，即用药就从小剂量（成年人用量的1/5～1/4）开始，逐渐增量，以获得最大疗效和最少不良反应为准则，从而探索每一位老年人最佳的个体化剂量。如对于使用ACEI治疗收缩性心力衰竭（心衰）的老年患者，在无禁忌证情况下，开始可用卡托普利3.125～6.250mg/次，2～3次/d；或依那普利1.25mg/次， 1次/d；或培哚普利1mg/次，1次/d。若能耐受，则可每隔3～7天倍增1次剂量，直至达到目标剂量或最大耐受剂量后，方才维持使用。

四、何时用药——择时原则

择时原则是根据时间生物学和时间药理学的原理，选择最合适的用药时间进行治疗，以达到提高疗效和减少不良反应的目的。对同一个体，药物相同，剂量相同，但给药时间不同，疗效亦有所不同。寻找最佳给药时间与探求最佳剂量同等重要。不同药物，其最佳给药时间也不同，在敏感时间给药，可适当减量，既能保证疗效，又可降低ADR的发生率。

（一）择时原则的依据

（1）疾病昼夜节律的变化：夜间易发生变异型心绞痛、脑血栓和哮喘急性发作，流感所致的咳嗽症状也往往在夜间加重；关节炎症状常发生在清晨，且会出现关节僵硬（晨僵）；而人的死亡高峰时间为4:00—7:00；心绞痛、心肌梗死（AMI）和脑出血的发病高峰时间在上午，骨关节病的发病高峰时间在下午。由此可见，在疾病发作前便给予药物，往往有利于控制疾病的发作或发展。

（2）药物昼夜节律的药动学变化：在白天，肠道功能相对亢进，因此白天用药比夜间吸收快、血药浓度高；在夜间，肾脏功能相对低下，主要经肾脏排出的药物宜夜间给药，药物从尿液中排泄延迟，可维持较高的血药浓度。由于肾脏排Na+/K+比值在上午最高，故早晨使用氢氯噻嗪不仅可增加疗效，还可降低低钾血症的发生率。铁剂最大吸收时间发生在19:00左右，因此中、晚餐后用药较合理。早餐后用阿司匹林的半衰期长，血药浓度高，疗效好。地高辛在10:00时给药，其血药浓度上升慢，最大清除率低，疗效佳。顺铂在18:00时给药，尿排泄率低，肾毒性小。噻吗洛尔滴眼液在14:00时给药，被眼内吸收多，进入血液循环少。

（3）药物昼夜节律的药效学变化：胰岛素的降血糖作用，上午大于下午，以4:00时最强。硝酸甘油和地尔硫的扩张冠状动脉作用也是上午大于下午。哌替啶的镇痛作用是6:00—10:00大于18:00—23:00。4:00时，机体对地高辛、西地兰的敏感性最高，比其他时间用药高10～20倍。庆大霉素、异帕米星于14:00给药时，肾药浓度高，肾毒性强，故应避开此时间给药。阿霉素于6:00给药时毒性小。在白血病的治疗中，阿糖胞苷的敏感时间为22:00—23:00。有些药物需在空腹或半空腹时服用，如驱虫药、盐类泻药等。还有些药物要求在饭前服用，如某些降血糖药、健胃药、收敛药、抗酸药、胃肠解痉药及利胆药等。因此，择时治疗可以最大限度地发挥药物的疗效，同时将不良反应的发生率降到最低。

（二）如何规范实施择时原则

（1）根据生物节律给药：人体内的糖皮质激素分泌节律为昼高夜低，早上顿服强的松，对其分泌节律干扰较小。血压昼夜节律存在“二高”（9:00—10:00和16:00—19:00高，易发生脑出血）、“一低”（2:00—3:00低，易发生脑血栓）的潜在危险期，多数降压药在给药后0.5h起效，Tmax为2～3h。为了使Tmax与血压的2个高峰同步，短效降压药（如卡托普利）应在7:00及14:00时给药，2次/d；中效降压药在7:00给药，1次/d，或在7:00及14:00给药，2次/d；长效、Tmax短的降压药应在早晨给药，1次/d，如拉西地平、培哚普利、吲达帕胺；长效、Tmax长的降压药应在夜间睡前给药，1次/d，如苯磺酸氨氯地平（Tmax为6～12h）、赖诺普利（Tmax为7h）。

（2）依据药物的生物节律给药：参照本章内第9页“药物昼夜节律的药动学变化”和“药物昼夜节律的药效学变化”部分。

五、出现不适——暂停原则

（一）暂停用药原则的临床意义

老年人ADR发生率高、危害大，在用药期间要随时警惕ADR的发生。而一旦发生ADR，暂停用药是最简单、最有效的处理措施。

（二）如何及时实施暂停原则

在老年人用药期间，应密切观察，一旦发生任何新的症状或体征，包括躯体、认知或情感方面的临床表现，应考虑发生ADR或病情进展。但临床上对ADR和病情进展两种情况的处理截然不同，前者停药，后者加药。因此，应对患者所用药物做仔细地回顾与评价，检查有无潜在的感染或代谢改变等。千万不要把ADR误诊为疾病恶化而启动另一个处方串（Prescribing cascade），从而进一步增加用药的复杂性。

若考虑老年患者的新症状或体征是由ADR引起的，则应及时停用相关药物，多数ADR可在数天至三周内消失。若老年患者存在多药合用的情况，难以确定ADR为何种药物所致时，则在病情稳定的情况下，停用全部药物，直到ADR消失，再制订新的治疗方案；若病情不允许，则停用导致ADR可能性最大的药物，考虑用作用类似而种类不同的药物替代。

对于服药的老年人出现新症状或体征的情况，停药受益明显大于加药受益，所以暂停用药是现代老年病学中最简单、最有效的干预措施之一，值得高度重视。正如医学家希波克拉底曾指出的，不做任何处理有时是一种好疗法，充分强调了对ADR在临床中的重要性的重视。

六、用药多久——及时停药原则

（一）及时停药原则的现实意义

（1）老年人长期用药会增加ADR的发生风险。

（2）据临床观察和统计，用药老年人停药受益者大于加药受益者。

（3）老年病难以治愈。在通常情况下，若药物已达到预期的治疗目的，则应及时停药。

（二）如何实施及时停药原则

根据病种、病情确定用药时间长短。对于急性感染性疾病，待病情控制后，应立即停药，长期用药只会增加肝脏负担，引起不良反应。见效就停的药物还包括镇痛药、退热药及安眠药等。对于抑郁症、甲亢、癫痫患者，在等待疗程结束时即可停药。对于高血压、慢性心衰、糖尿病、帕金森病、甲减患者，需要长期服药以控制病情，但对于其中疗效不确切以及患者耐受性差、未按医嘱使用的药物，都应及时停药。需缓慢停药的情况有：对骤然停药后可出现停药综合征或停药危象的药物，应该选择不同的停药方法，如对β受体阻滞剂必须逐渐减量，减量过程以2周为宜；使用糖皮质激素时，必须逐渐减量以停药，骤停会导致反跳现象。