第九节　酰基化反应

酰基化反应是指有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基所取代的反应。氨基氮原子上的氢被酰基所取代的反应叫作N-酰化，生成的产物是酰胺；碳原子上的氢被酰基所取代的反应叫作C-酰化，生成的产物是醛、酮或羧酸；羟基氧原上的氢被酰基取代的反应叫作O-酰化，生成的产物是酯，故又叫作酯化。本节主要讨论N-酰化和C-酰化。

一、酰化剂

常用的酰化剂主要有如下几类：羧酸类，例如甲酸、乙酸、乙二酸等；酸酐类，例如乙酸酐、甲乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐等；酰氯类，例如乙酰氯、苯甲酰氯、碳酸二酰氯（光气）、苯磺酰氯等；酰胺类，例如尿素、N，N-二甲基甲酰胺等；羧酸酯类，例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等；其他类，例如乙烯酮、双乙烯酮、二硫化碳等。

最常用的酰化剂是羧酸、酸酐和酰氯。

二、N-酰化

1.反应原理

用羧酸或其衍生物作酰化剂时，酰基取代伯氨基氮原子上的氢，生成羧酰胺的反应历程如下：

首先是酰化剂的羰酰基中带部分正电荷的碳原子向伯胺氨基氮原子上的未共用电子对作亲电进攻，形成过渡配合物，然后脱去HX而形成羧酰胺。

在酰化剂分子中，X是—OH时，酰化剂是羧酸；X是—OCOR时，酰化剂是酸酐；X是—Cl时，酰化剂是酰氯。

2.反应影响因素

N-酰化属于酰化剂对氨基上氢的亲电取代反应，反应的难易程度与酰化剂的亲电性及被酰化氨基上孤对电子的活性有关。

（1）酰化剂活性的影响　酰化剂的反应活性取决于羰基碳上部分正电荷的大小，正电荷越大反应活性越强。对于R相同的羧酸衍生物，离去基团X的吸电子能力越强，酰基上部分正电荷越大。所以其反应活性如下：酰氯>酸酐>羧酸。

在脂肪族酰化剂中，其反应活性随着碳链的增长而变弱。当离去基团相同时，脂肪羧酸的反应活性大于芳香族羧酸。芳香族羧酸由于芳环的共轭效应使酰基碳上部分正电荷被减弱，因此，在引入芳羧酰基时也要使用活泼的芳羧酰氯作酰化剂。

（2）胺类结构的影响　胺类被酰化的相对反应活性是：伯胺>仲胺；无位阻胺>有位阻胺；脂胺>芳胺。即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应性越强。对于芳胺，环上有供电子基时，碱性增强，芳胺的反应活性增强；反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。

对于活性高的胺，可以采用弱酰化剂。对于活性低的胺，则必须使用活泼的酰化剂。

3.N-酰化方法

（1）用羧酸的N-酰化　羧酸廉价易得，但反应活性低，一般只用于碱性较强的胺或氨的酰化。羧酸的N-酰化是可逆反应。

为了使酰化反应尽可能完全，采取羧酸适当过量的同时，还应不断除去反应生成的水。脱水的方法主要有反应精馏脱水酰化法、溶剂共沸蒸馏脱水酰化法和高温熔融脱水酰化法。

应该指出，用羧酸的N-酰化时反应温度较高，容易生成焦油物，使产品颜色变深，且反应不完全。对于小批量的精细化工生产过程，为了简化工艺，N-酰化常常不用羧酸，而改用价格较贵的乙酸酐、甲乙酐作酰化剂。

（2）用酸酐的N-酰化　酸酐是比羧酸活性高的酰化剂，最常用的是乙酐。多用于活性较低的氨基或羟基的酰化。用乙酐的N-酰化反应如下：

式中，R1可以是氢、烷基或芳基；R2可以是氢或烷基。

该反应是不可逆的。乙酐比较活泼，酰化反应温度一般控制在20～90℃即可顺利进行。乙酐的用量一般只需要过量5％～10％即可。

酚类用酸酐酰化可以用酸催化，或在碱性水溶液中以酚盐形式参加酰化，也可以在无催化剂的情况下反应。例如，水杨酸用乙酐酰化在不加催化剂情况下反应，制得阿司匹林粗品。

（3）用酰氯的N-酰化　酰氯是最强的酰化剂，常用的酰氯有长碳链脂肪酸酰氯和芳羧酰氯等。适用于活性低的氨基或羟基的酰化。用酰氯进行N-酰化的反应通式如下：

式中，R表示烷基或芳基；Ac表示各种酰基。此类反应是不可逆的。

酰氯都是相当活泼的酰化剂，其用量一般只需稍微超过理论量即可。酰化的温度也不需太高，有时甚至要在0℃或更低的温度下反应。

另外，酰化产物通常是固态，所以用酰氯的N-酰化反应必须在适当的介质中进行。如果酰氯的N-酰化速度比酰氯的水解速度快得多，反应可在水介质中进行。如果酰氯较易水解，则需要使用惰性有机溶剂，如苯、甲苯、氯苯、乙酸、氯仿、二氯乙烷等。

由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了N-酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，使介质保持中性或弱碱性，并使胺保持游离状态，以提高酰化反应速率和酰化产物的收率。常用的缚酸剂有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠及三乙胺等有机叔胺。

（4）用其他酰化剂的N-酰化

①用二乙烯酮酰化。二乙烯酮也叫双乙烯酮，可以看作是乙酰乙酸的酸酐，相当活泼，与胺类的N-酰化反应可以在低温水介质中进行。用双乙烯酮酰化邻甲苯胺可以制备N-乙酰乙酰基苯胺等染料中间体。

②用光气酰化。光气是碳酸的二酰氯，由于羰基的作用使得两个氯都比较活泼，既可以和氨基作用，也可以和羟基作用，它与两个氨基作用可以得到脲衍生物。

光气与一分子胺或酚作用得到相应的甲酰氯RNHCOCl或ArOCOCl。得到的取代物的甲酰氯与第二分子胺或酚作用则得到不对称的光气衍生物。用光气作酰化剂可以制备脲衍生物、氨基酰氯衍生物和异氰酸酯三类产品。

三、C-酰化

1.反应原理

当用羧酰氯作酰化剂，以无水三氯化铝为催化剂时，反应历程大致如下。

首先酰氯与无水三氯化铝作用生成各种正碳离子活性中间体（a）、（b）、（c）。

然后它们与芳环作用生成芳酮与三氯化铝的配合物。再水解即可得到芳酮。

无论何种反应历程，生成的芳酮总是和三氯化铝形成1:1的配合物。这是因为配合物中的AlCl3不能再起催化作用，故1mol酰氯在理论上要消耗1mol AlCl3。实际上要过量10％～50％。

2.反应影响因素

影响C-酰化反应的因素主要有：被酰化物结构、酰化剂的结构、催化剂和溶剂。

（1）被酰化物结构　C-酰化属于傅列德尔-克拉夫茨（Friedel-Crafts）反应，该反应是亲电取代反应。当芳环上有供电子基（例如—CH3、—OH、—OR、—NH2、—NHAc）时反应容易进行，可以不用无水三氯化铝，而用无水氯化锌等温和催化剂。因为酰基的空间位阻比较大，所以酰基主要进入芳环上已有取代基的对位。当对位已被占据时，才进入邻位。

芳环上有吸电子基（例如—Cl、—NO2、—SO3H、—COR）时，C-酰化反应难以进行。因此当芳环上引入一个酰基后，芳环被钝化不易发生多酰化、脱酰基等副反应，所以C-酰化的收率可以很高。但是，对于1，3，5-三甲苯和萘等活泼的化合物，在一定条件下也可以引入两个酰基。硝基使芳环强烈钝化，因此硝基苯不能被C-酰化，有时可用作C-酰化反应的溶剂。

（2）酰化剂结构　C-酰化反应的难易程度与酰化剂的亲电性有关。这是由于C-酰化是亲电取代反应，酰化剂是以亲电质点参加反应的。酰化剂的反应活性取决于羰基碳上部分正电荷的大小，正电荷越大，反应活性越强。烷基相同的羧酸衍生物，离去基团的吸电子能力越强，酰基上部分正电荷量越大。相对反应活性如下：酰氯>酸酐>羧酸。

芳香族羧酸由于芳环的共轭效应，使酰基碳上部分正电荷被减弱。当离去基团相同时，脂肪羧酸的反应活性大于芳香羧酸，高碳羧酸的反应活性低于低碳羧酸。

（3）催化剂　催化剂的作用是通过增强酰基上碳原子的正电荷，来增强进攻质点的反应力。由于芳环上碳原子的给电子能力比氨基氮原子和羟基氧原子弱，所以C-酰化通常需要使用强催化剂。

最常用的强催化剂是无水三氯化铝。它的优点是价廉易得、催化活性高、技术成熟；缺点是产生大量含铝盐废液。对于活泼的芳香族化合物和杂环化合物，在C-酰化时如果用三氯化铝作催化剂，则容引起副反应，这时需要使用温和的催化剂，如无水氯化锌、磷酸、多聚磷酸和三氟化硼等，例如间苯二酚进行C-酰化时，为了避免活泼酚羟基的O-酰化副反应，可以用相应的羧酸作酰化剂，并用无水氯化锌作催化剂。

3.C-酰化方法

（1）用羧酸酐的C-酰化　用邻苯二甲酸酐进行环化的C-酰化是精细有机合成的一类重要反应。酰化产物经脱水闭环制成蒽醌、2-甲基蒽醌、2-氯蒽醌等中间体。如邻苯甲酰基苯甲酸的合成反应如下。

首先将邻苯二甲酸酐与AlCl3在过量6～7倍的苯作溶剂下反应，然后将反应物慢慢加到水和稀硫酸中进行水解，用水蒸气蒸出过量的苯。冷却后过滤、干燥，得到邻苯甲酰基苯甲酸。然后将邻苯甲酰基苯甲酸在浓硫酸中130～140℃时脱水闭环得到蒽醌。

（2）用酰氯的C-酰化　萘在催化剂AlCl3作用下，用苯甲酰氯进行C-酰化，其反应式为：

该反应过量的苯甲酰氯既作酰化剂又作溶剂。

C-酰化反应生成的芳酮与三氯化铝的络合物需用水解才能分离出芳酮，水解会释放出大量热量，所以将酰化物放入水中时，要特别小心以防局部过热。

（3）用其他酰化剂的C-酰化　对于芳香族化合物，如果芳环上含有羟基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基，在C-酰化时则会发生副反应，为了避免副反应的发生，通常选用温和的催化剂，例如无水氯化锌，有时也选用聚磷酸等。如间苯二酚与乙酸的反应，生成的2，4-二羟基苯乙酮是制备医药的中间体。

四、酰基化反应在精细化学品生产中的应用

酰基化反应在精细有机合成工业中，具有十分重要的意义。因为氨基或羟基等官能团与酰化剂作用可以转变为酰胺或酯，所以引入酰基后可以改变原化合物的性质和功能性。如染料分子中氨基或羟基酰化前后的色光、染色性能和牢度指标将有所改变。酰基化反应还可以提高游离氨基的化学稳定性或反应中的定位性能，满足有机合成工艺的要求。例如有的氨基物在反应条件下容易被氧化，酰化后可以增强其抗氧性；有些芳氨在进行硝化、氯磺化、氧化或部分烷基化之前常常要对氨基进行“暂时保护性”酰化，反应完成后再将酰基水解掉。如：

酰基化反应广泛应用于染料、医药中间体、高分子助剂及感光材料等领域中。C-酰化反应在精细有机合成中主要用于芳环上引入酰基，以制备芳酮、芳醛及羟基芳酸。比如，常用的医药和染料中间体α-萘乙酮可以通过萘与乙酐在AlCl3存在下进行C-酰化反应合成。其反应式如下：

在感光材料中，紫外固化树脂、油墨和涂料的重要的光引发剂米氏酮，可以由N，N-二甲基苯胺与光气反应制得。其反应式如下：

N-酰化是制备酰胺的重要方法。被酰化的物质可以是脂肪胺，也可以是芳胺；可以是伯胺，也可以是仲胺。通过苯胺及其衍生物的N-酰化可以合成乙酰苯胺、对氨基乙酰苯胺等分散染料的重要中间体。另外利用三聚氯氰作酰化剂，可以合成大量具有功能性的精细化学品。因为三聚氯氰分子，可以看作是三聚氰酸的酰氯，也可以看作是芳香杂环的氯代物，其分子中与氯原子相连的碳原子都有酰化能力，可以置换氨基、羟基、巯基等官能团上的氢原子。它们的结构通式可表示如下。

X1、X2、X3可以分别代表—OH、—SH、—NH2、—NHR、—OR、—SR等官能团，这些精细化学品包括活性染料、水溶性荧光增白剂、表面活性剂及农药等，随着三聚氯氰生产技术的进步，用三聚氯氰生产的精细化学品在不断增加。