第六节　羟基化反应

向有机化合物分子中的碳原子引入羟基的反应称为羟基化反应。分子中引入羟基的方法很多，其中包括还原、氧化、加成、取代、羰基化、缩合和重排等多种类型的化学反应。应用羟基化反应得到的产物是醇类和酚类化合物。下面对通过亲核取代反应合成醇类和酚类的方法加以简介。

一、羟基化

1.氯化物的水解

（1）反应原理　由于有机氯化物的制备比较方便，故常被用来作为制取醇和酚的中间产物。与烷基相连的氯原子通常比较活泼，当与水解试剂作用时，即可得到相应的醇类或α-氧化物。

常用的水解试剂是NaOH、Ca（OH）2及Na2CO3的水溶液。不过在氯化物碱性水解的同时，也有可能发生碱性脱氯化氢生成烯烃的平行反应。

当氯原子与羟基处在相邻位置的氯代醇类化合物与碱作用时，存在取代和消除两种反应的可能性，前者生成二元醇，后者生成α-氧化物。

芳香氯化物的水解比氯代烷烃困难得多。向芳环上引入吸电子取代基，可以提高氯原子的活泼性，使水解易于进行。

（2）反应选择性的控制　当氯衍生物与碱作用时，亲核取代与消除反应都有可能发生。何者为主与许多因素有关，包括反应温度、介质的性质及水解剂的选用等，其中对反应选择性起决定作用的是水解剂的选择。在发生取代反应时，水解剂显示亲核性，进攻碳原子；而在发生消除反应时，则水解剂显示碱的性质，接近β位碳上氢原子。因此，进行取代反应要求采用亲核性相对较高的弱碱作水解剂，如Na2CO3；进行消除反应则要求采用低亲核性的强碱，如NaOH、Ca（OH）2。因此，取代Cl原子的水解反应宜选用NaCO3作为水解剂，它将阻止发生脱氯化氢的消除反应，以减少生成醚的副反应。而对于芳氯化物的水解，则一般不用Na2CO3，而用NaOH作水解剂，这是因为ArCl的活性低，一般不会产生脱HCl的消除反应。

2.芳磺酸盐的碱熔

（1）反应原理　芳磺酸盐在高温下与熔融的氢氧化物作用，使磺基被羟基所取代的反应叫碱熔。可用下列通式表示：

产生的酚钠用无机酸酸化，即转变为游离酚：

（2）影响因素

①磺酸的结构。碱熔的难易和反应条件的选择主要取决于磺酸的分子结构。芳环上有吸电子基（主要是另外的磺基和羧基）时，对磺基的碱熔起活化作用；芳环上有供电子基（主要是羟基和氨基）时，对磺基的碱熔起钝化作用。多磺酸的第一个磺基比第二个磺基容易碱熔，因为在中间产物羟基磺酸分子中羟基会使第二个磺基钝化，因此在多磺酸碱熔时，选择适当的反应条件，可以使分子中的部分磺基或全部磺基转变为羟基。

②无机盐的影响。磺酸盐中一般都含有无机盐（Na2SO4和NaCl），若无机盐的含量太高，会使反应物变得很黏稠甚至结块，降低物料的流动性，造成局部过热甚至焦化和燃烧。因此，在用熔融碱进行碱熔时，无机盐的含量要控制在磺酸盐质量的10％以下。

③温度和时间。高温碱熔（300～340℃）所需的时间较短，一般在向熔融碱中加完磺酸盐后，保持数十分钟即可达到终点。温度过高或时间过长，都会增加副反应；但温度太低则会发生凝锅事故。高温碱熔适宜于不活泼的磺酸。

④碱的浓度和用量。高温碱熔时一般使用90％以上的熔融碱，1mol磺酸盐实际需要2.5mol左右的氢氧化钠；中温碱熔时一般使用70％～80％的浓碱液，且碱过量较多，约为理论用量的3～4倍或者更多些。

3.芳伯胺和重氮盐的水解

（1）羟基取代氨基　羟基取代氨基的反应可看作是羟基氨解反应的逆反应。在酸性介质中和亚硫酸盐存在下，或在碱性介质中，胺类的水解都可发生。

酸性水解一般是在稀硫酸中进行的，若所要求的水解温度太高，为避免高温下硫酸会引起氧化副反应，可采用磷酸或盐酸。

在碱性条件下氨基也能转变为羟基。如8-氨基萘-1，3，6-三磺酸在氢氧化钠溶液中于230℃碱熔，亦能得到1，8-二羟基萘-3，6-二磺酸（变色酸）。

某些结构的芳伯胺，在亚硫酸氢钠水溶液中常压沸腾回流（100～104℃），然后再加碱处理，即可完成氨基被羟基取代的反应，此反应也称为布赫尔（Bucherer）反应。该反应是使萘系羟基化合物与氨基化合物相互转换的最重要反应。

（2）羟基取代重氮基　由芳伯胺重氮化生成的重氮盐经酸性水解即可得到酚。利用此法可将羟基引入指定的位置，以作为碱熔方法的补充。该法对某些结构的酚因定位关系而不易制得时，更有实用价值。

常用的重氮盐是重氮硫酸氢盐，分解反应常在硫酸溶液中进行。重氮盐的水解不宜采用盐酸和重氮盐酸盐，因为氯离子的存在会导致发生重氮基被氯原子取代的副反应。

重氮盐水解成酚的一个改良方法是将重氮盐与氟硼酸作用，生成氟硼酸重氮盐，然后用冰醋酸处理，得乙酸芳酯，再将它水解即得到酚。

重氮盐是很活泼的化合物，水解时会发生各种副反应。为了避免副反应发生，总是将冷的重氮硫酸氢盐溶液慢慢加到热的或沸腾的稀硫酸中，使重氮盐在反应液中的浓度始终很低。水解生成的酚最好随水蒸气一起蒸出。若酚不易随水一起蒸出，可在反应液中加入必要的有机溶剂，如氯苯、二甲苯等，使生成的酚立即从水相转移到有机相，以减少副反应。重氮盐水解时若有硝酸存在，则可制得相应的硝基酚。

4.烷氧基化与芳氧基化

芳环上的取代基被烷氧基所取代的反应称作烷氧基化反应；被芳氧基所取代的反应称作芳氧基化反应。引入烷氧基与芳氧基的方法常常是以醇和酚的碱金属盐作反应剂。反应可用下列通式表示：

（1）烷氧基化　烷氧基化是亲核取代反应，无催化剂或加入铜催化剂均能发生反应。当不加催化剂时，生成的烷氧基化产物能够与过量的醇钠继续反应，裂解生成二烷基醚和酚。例如：

当以甲醇钠为试剂时，最易发生裂解反应；以乙醇钠为试剂较难裂解；以高级醇钠为试剂则更难裂解生成酚；为防止裂解副反应，应尽量选用较低的反应温度，且醇钠应过量。

相转移催化技术已在烷氧基化反应中得到广泛重视，其具有操作简便、常压反应、反应时间短、醇用量少、收率高等优点。若进一步降低相转移催化剂的生产成本，并解决好回收技术，预计该法将逐步取代原有的若干生产方法。

（2）芳氧基化　由芳氧基化制得的产物是二芳基醚。一般是由芳香族卤化物与酚钠盐（或酚钾盐）作用而制得的。反应一般在无水介质及较高的温度下进行。例如：

5.芳环上直接羟基化

由苯合成苯酚的工业路线都是间接的，为此多年来人们一直力图开发一条在温和条件下由苯直接制苯酚的新路线。从理论上分析，要实现这一目标是相当困难的，因为苯分子在热力学上具有高的稳定性，难以发生加成和氧化；苯环中的碳原子受共轭π电子的屏蔽作用，有利于亲电取代，而OH-是亲核基团；产物酚又比苯活泼，一旦生成酚后容易进一步发生反应。目前重点开发的具有工业化前景的新工艺是苯的液相直接羟基化。

在芳环上直接引入羟基的方法，也适用于从对苯二酚制备2，4-二羟基苯酚，其反应式为：

6.由芳羧酸合成羟基化合物

石油化学工业提供的大量廉价的原料甲苯采用空气氧化法可以制得苯甲酸，而由苯甲酸合成苯酚是一个有发展前途的方法。当采用其他不同的芳羧酸为原料时，则可得到一系列其他结构的羟基化合物。本法主要用于苯甲酸的氧化脱羧制苯酚，反应在铜-镁催化剂存在下进行。

该反应过程虽然复杂，但整个过程是在一个反应塔内完成的，反应在230～240℃和常压下进行。该法的优点是原料充足易得，工艺流程简单，反应条件温和，但不如异丙苯法经济。

7.烃类氧化法制酚

（1）异丙苯法合成苯酚　用异丙苯法合成苯酚是当前世界各国生产苯酚的最重要路线。该法的优点是以苯和丙烯为原料，每生产1t苯酚，将联产0.6t丙酮，不需消耗大量的酸和碱，且“三废”少，连续化生产能力大，成本低。这条路线的发展规模及经济效益与丙酮的销路和价格密切相关。由异丙苯过氧化氢分解为苯酚的反应是在酸催化下完成的，其基本反应过程如下：

由于酸解是放热反应，若温度过高，异丙苯过氧化氢会按其他方式分解，产生副产物，甚至会发生爆炸事故。因此必须小心控制酸解温度，一般控制在60～100℃。可以使用不同的酸进行酸分解，如硫酸、磷酸等。

（2）间甲酚的生产　间甲酚是制取高效低毒农药杀螟松和速灭威的重要中间体。杀螟松是有机磷类杀虫剂，速灭威是氨基甲酸酯类杀虫剂，它们用途广泛，使用安全。间甲酚最重要的合成路线与异丙苯法制苯酚相似，其反应如下：

按上述方法制得的主要是间甲酚（2/3）和对甲酚（1/3）的混合物。二者物理性质十分相近，难以用通常的精馏或结晶方法分离。目前工业上采用的分离手段是先用异丁烯烷基化，然后再进行分离，烷基化生成4，6-二叔丁基间甲酚和2，6-二叔丁基对甲酚，二者沸点相差较大，可以用一般精馏方法分离。分出的4，6-二叔丁基间甲酚在催化剂硫酸作用下，脱去叔丁基即得到间甲酚，而副产的2，6-二叔丁基对甲酚经进一步精制即得到抗氧化剂BHT（二叔丁基对甲苯酚）。

除了烷基化法外，也可以加入尿素，利用尿素能与间甲酚形成络合物结晶而过滤分离。此络合物在甲苯中加热到80～90℃，便分解为间甲酚和尿素。此法工艺简单，原料易得，产品纯度可达98％以上，适于中小型生产规模。

二、羟基化反应在精细化学品生产中的应用

在精细化工行业中，酚与醇类化合物用途十分广泛，主要用于生产各种助剂、染料、香料、农药、合成树脂和食品添加剂等。由此可见羟基化反应是精细化学品生产中的重要单元反应之一，除上述介绍的应用之外，还主要用于以下产品的生产中。

脂肪水解的方法制取甘油是工业生产甘油的重要方法，而由环氧氯丙烷水解制甘油则是工业生产甘油的一条补充途径。其反应式如下：

磺化-碱熔方法是工业上生产酚类的最早方法，目前其重要性已明显下降，但仍有一定的应用。该法的优点是工艺过程简单，对设备要求不高，适用于多种酚类的制备。缺点是使用大量的酸和碱，“三废”多，工艺落后。碱熔在染料工业中也有应用。如H酸（8-氨基-1-萘酚-3，6二磺酸）是生产偶氮染料的重要中间体，其生产就是以萘为原料经磺化、硝化、还原、碱熔等单元反应完成的，其反应过程如下：

布赫尔反应是使萘系羟基化合物与氨基化合物相互转换的最重要反应，通过该反应能制得许多重要的胺类和酚类化合物。工艺上此法用于从1-氨基-4-萘磺酸制备1-羟基-4-萘磺酸（NW酸）。

含吸电子取代基的芳香卤化物较易发生烷氧基化反应，因而具有工业生产价值。例如，工业上往往由相应的芳香卤化物制取邻硝基苯甲醚与对硝基苯甲醚、对硝基苯乙醚和2，4-二硝基苯甲醚。

上述硝基酚醚通过还原，还可以制得相应的氨基酚醚。一般工业生产方法是向高压釜中加入相应的醇和浓的氢氧化物溶液，使其反应生成醇钠或醇钾。但该过程中最不利的是在强碱性介质中产生硝基被醇类还原生成氧化偶氮化合物的副反应。为防止此类副反应发生，有效的方法是在反应液面上保持一定数量的空气或加入二氧化锰等弱氧化剂。

芳氧基化的应用虽不如烷氧基化广泛，但在精细化学品合成中仍有一定的重要性。如蒽醌环中处于α位和β位的卤原子可以被芳氧基取代，这一反应常被应用到蒽醌系染料的生产中。例如，由1-氨基-2-溴-4-羟基蒽醌制取1-氨基-2-苯氧基-4-羟基蒽醌（分散红3B），其反应如下：