第四节　缩合反应

缩合反应是指两个或两个以上分子间通过形成新的碳—碳键、碳—杂原子键或杂原子—杂原子键而生成较大的单一分子，同时析出小分子化合物的反应。

一、缩合

1.酯缩合反应

在碱性催化剂存在下，具有α-氢的酯和另一酯分子反应，脱去一分子醇，生成β-羰基化合物。这个反应叫酯缩合反应，即克莱森（Claisen）反应。酯缩合反应相当于一个酯的α-活泼氢被另一个酯的酰基所取代，凡含有α-活泼氢的酯都有类似的反应性质。酯缩合是制取β-酮酸酯和β-二酮的重要方法。

（1）酯-酯缩合　参加反应的酯可以是相同的酯，也可以是不同的酯。相同酯之间的缩合称为酯的自身缩合，不同酯之间的缩合称为异酯缩合。

酯的自身缩合典型的例子是两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下脱去一分子乙醇而生成乙酰乙酸乙酯。

异酯缩合是用两个不同的、但都含有α-活泼氢的酯进行缩合。异酯缩合理论上可得到四种不同的产物，且不容易分离，一般无实用价值。因此异酯缩合通常只限于一个含有α-氢的和另一个不含α-氢的酯之间的缩合，这样可得到单一的产物。常用的不含α-活泼氢的酯有甲酸酯、苯甲酸酯和乙二酸酯等。

（2）酯酮缩合　酮与酯在碱性催化剂作用下，进行缩合就得到β-二酮类化合物。

酯酮缩合中，在碱性催化剂下酮比酯更易形成负碳离子，产物中还会混有酮自身缩合的副产物，故产物收率不高。若用酮与不含α-活泼氢的酯进行混合缩合，能提高产物的收率。

（3）分子内酯-酯缩合　二元酸酯可以发生分子内和分子间的酯-酯缩合反应。当分子内的两个酯基被三个以上的碳原子隔开时，就会发生分子内的缩合反应，形成五元环或六元环的酯，这种环化酯缩合反应又称为狄克曼（Dieckmann）反应。此类反应常用来合成某些环酯酮或甾体激素的中间体等。例如，己二酸二乙酯在金属钠和少量乙醇存在下缩合，再经酸化便得α-环戊酮甲酸乙酯。

当分子内两个酯之间只被三个或三个以下的碳原子隔开时，就不能发生环化酯缩合反应，而会形成四元环或小于四元环的体系。但可以利用这种二元酸酯与不含α-活泼氢的二元酸酯进行分子间缩合，同样可获得环状羰基酯。例如在合成樟脑时，其中就是用β-二甲基戊二酸酯与草酸酯缩合，得到五元环的二-β-羰基酯。

2.醛酮缩合反应

（1）羟醛缩合　在稀酸或稀碱催化剂的作用下（常用稀碱催化剂），醛的α-氢原子加成到另一分子醛的氧原子上，其余部分加成到羰基碳原子上，生成β-羟基醛，这个反应称作羟醛或醇醛缩合。羟醛缩合反应有同分子醛酮的自身缩合和异分子醛酮间的交叉缩合两类。乙醛在碱催化下的缩合反应如下：

羟醛缩合产物β-羟基丁醛分子中的α-氢原子同时受β-碳原子上羟基和邻近羰基的影响，性质很活泼，稍加热或在酸的作用下，即发生分子内脱水，生成α，β-不饱和醛。

（2）曼尼茨（Mannich）反应　甲醛与含有活泼氢的化合物以及胺进行缩合反应，结果活泼氢被氨甲基所取代，该反应称为曼尼茨反应，也称为氨甲基化反应。其反应通式如下：

反应生成的产物称曼尼茨碱。该缩合反应一般是在水、醇或醋酸溶液中进行的。

3.醛酮与羧酸缩合反应

（1）珀金（Perkin）缩合　芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应称为珀金反应。该反应所用的碱性催化剂一般是与酸酐相应的脂肪酸盐，有时用三乙胺可获得更好的收率。本反应一般仅适用于芳醛或不含α-氢的脂肪醛，反应式可表示如下：

反应中的脂肪酸酐是活性较弱的次甲基化合物，催化剂脂肪酸盐又是弱碱，所以要求较高的反应温度和较长的反应时间。若芳醛的芳环上含有吸电子基团，如—NO2、—X等，则反应容易进行，收率较高；相反，若含有给电子基团，如—CH3等，则反应难于进行，收率较低。香料肉桂酸的合成就是按珀金方法制备的，其反应如下：

该反应收率较低，若采用芳醛和丙二酸在有机碱的催化作用下进行缩合，则由于丙二酸中次甲基上的氢原子较活泼，故可在较低温度下进行缩合，收率也较高。例如，胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶的催化作用下生成胡椒丙烯酸。

（2）达村斯（Darzens）缩合　醛或酮在强碱催化作用下和α-卤代羧酸酯反应，缩合生成α，β-环氧羧酸酯的反应称为达村斯缩合反应。反应通常用氯代酸酯，有时亦可用α-卤代酮为原料。本缩合反应对于大多数脂肪族和芳香族的醛或酮均可获得较好的收率。常用的强碱催化剂为RONa、NaNH2、t-C4H9OK，其中以t-C4H9OK的催化效果最好。

α，β-环氧羧酸酯的酯基在很温和的条件下通过皂解和酸化，生成相应的α，β-环氧酸。该酸很不稳定，受热后失去二氧化碳转变为醛或酮的烯醇。

4.醛酮与醇缩合反应

醛或酮在酸性催化剂作用下，很容易和两分子醇缩合，并失水变为缩醛或缩酮类化合物。其反应通式如下：

当R2=H时称缩醛；R2=R1时称缩酮。这种缩合反应需用无水醇类和无水酸作催化剂，常用的是干燥氯化氢气体或对甲苯磺酸。上述反应虽在酸催化下可以生成缩醛，但缩醛也可被酸分解为原先的醛和醇。通常为了使平衡有利于向缩醛生成的方向进行，必须及时除去反应生成的水。酮在上述条件下，一般不生成缩酮，主要是因为平衡反应偏向于反应物方向。为了制备缩酮，应设法把反应生成的水除去，使平衡向产物缩酮方向移动。除此之外，另一种制备缩酮的方法是不用醇，而用原甲酸酯进行反应，可以得到较高产率。例如，酮和原甲酸三乙酯的反应如下：

5.缩合反应影响因素

（1）反应物结构　羟基化合物和含α-活泼氢化合物的反应活性有两个主要影响因素：电子效应和空间效应。当亲电性羰基碳原子上的正电荷较大，空间位阻较小，而亲核试剂碳原子上的负电荷较大，空间位阻较小时，在适当条件下均易发生加成、缩合反应，所得产物收率较高，反之，则难于甚至不发生反应。活化基团的强弱次序如下：

NO2>—COCl>—CHO>—C＝O>—COOR>—CN

羰基化合物的活性顺序如下：醛>酮>酯。

（2）催化剂　缩合反应催化剂一般有碱性催化剂和酸性催化剂两类。碱性催化剂应用广泛，种类较多，包括碱金属的弱酸盐类、碱金属和碱土金属的氢氧化物和烷氧化物、伯胺、仲胺和叔胺类。此外，异丙醇铝，强碱性的氨基钠、氢化钠，卤化氨基镁及碱性离子交换树脂等亦可用作碱性催化剂。其中以碱金属的氢氧化物和烷氧化物以及伯胺和仲胺等较为常用。酸性催化剂以氯化氢、硫酸和醋酸等较为常用。

催化剂的种类及其浓度、活性对反应和产品的收率影响甚大。例如，在特定浓度的氢氧化钾乙醇液催化下，乙醇和丙酮加成得到4-羟基-2-戊酮的最高收率达到87％，而稍微增高或降低催化剂的浓度都可使收率骤然降低。使用碱性催化剂，因其活性不同，反应历程各异，生成的主要产物亦不同。如苯甲醛与α-苯基丙酮缩合，当以氢氧化钠作催化剂时，是在甲基位置上缩合；而以呱啶作催化剂时，则在次甲基位置上缩合。

（3）溶剂　溶剂的选择主要取决于反应物和催化剂的溶解度。用碱金属的烷氧化物催化时常用醇类溶剂；脂肪醛类在氢氧化钠催化下缩合时，常用水和乙醚作溶剂；卤化氨基镁、氢化钠、氨基钠等强碱性催化剂一般使用乙醚、苯或甲苯等非极性溶剂。

在某些反应中，使用不同的溶剂可得到不同的异构体，在这种情况下，选择溶剂更为重要。例如氢化钠作催化剂，苯甲醛与α-氯乙酸乙酯作用生成反式与顺式结构产物，在非极性溶剂中反式产物占优势，在极性非质子溶剂中反式和顺式产物的比例相同。

（4）反应温度和时间　缩合反应多为可逆微放热反应。一般来讲，反应温度控制在10～80℃，反应时间约在4～24h，可获得较好的收率。对易于进行的反应，时间可缩短、温度可降低；对难于进行的反应，温度可达150～200℃，个别反应，温度可高达240℃。某些反应可在较高温度时迅速缩合，收到良好的效果。如在200℃下，用呱啶催化吲哚-3-醛类与苯乙酮的缩合，在较短的时间内（5min）收率就可达到70％。

（5）反应物配比　在醇醛缩合中，一般反应物的配比为1:1，这时缩合产物的收率较高，醛类的自身缩合反应物的配比也可减少到最小量。活性大的醛类与酮缩合时，一般使用过量的酮，过量的酮在反应条件下不发生自身缩合，且酮可以回收。若缓慢地滴加醛类到含有催化剂的过量酮中，亦可使醛类的自身缩合减少到最低量。

二、缩合反应在精细化学品生产中的应用

缩合反应是精细化学品生产中经常遇到的单元反应，是由简单有机物合成复杂有机物的重要方法。其在医药、农药、染料、香料等精细化工生产中的应用极为广泛。例如，前面讲过的利用酯的自身缩合制得乙酰乙酸乙酯，是重要的精细有机化工产品，广泛用作医药、农药、染料、香料及光化学品的中间体。

用作医药苯巴比妥的中间体苯基丙二酸二乙酯，不能通过溴苯进行芳基化来制取，但可用酯缩合法合成。

反应以乙醇作溶剂，乙醇钠作催化剂，使用的原料均为乙酯，以减少反应中发生的酯交换副反应。为防止酯水解，反应应在无水条件下进行，反应前须将使用的乙酸乙酯作除去游离碱处理。为防止碱性催化剂对酯羰基发生亲核加成的副反应，苯乙酸乙酯或草酸二乙酯均不应事先与催化剂接触，而将两者混合后控制一定反应温度并迅速加入催化剂中，使反应迅速完成。

羟醛缩合反应在工业上有着重要用途。通过醛酮的自身缩合，可以使产物的碳链长度增加1倍。工业上利用这种缩合反应来制备高级醇，如增塑剂2-乙基己醇就是通过以下反应合成的。

即以丙烯为原料，羰基合成为正丁醛后，在碱性催化剂作用下两分子正丁醛进行醇醛缩合，得到β-羟基醛，再经脱水、催化加氢得到产品2-乙基己醇。

羟醛缩合反应的更大用途，是利用不同的醛或酮进行交叉缩合，可得到各种不同的α，β-不饱和醛和酮。其典型反应是用一个芳香族醛和一个脂肪族醛或酮在碱催化下进行混合的缩合反应，得到产率很高的α，β-不饱和醛或酮，这种反应称为克莱森-斯密特（Claisen-Schmidt）反应。例如，香料肉桂醛就是用这种方法合成的。

利用曼尼茨反应可以在许多含有活泼氢的化合物中引入一个或几个氨甲基，反应条件温和、操作简便。例如，用苯乙酮、多聚甲醛和六氢吡啶盐酸盐经曼尼茨反应，可以制得药物盐酸苯海索的中间体N-苯丙酮哌啶盐酸盐。

珀金合成尽管存在一定缺点，但由于原料便宜易得，所以在工业生产上还经常使用。例如，用糠醛和乙酸酐在乙酸钠的催化作用下反应，生成的呋喃丙烯酸是合成呋喃丙胺药物的原料，后者用于医治血吸虫病。

又如，香豆素是一种重要的香料，也是利用珀金法合成的。即水杨醛与乙酸酐在乙酸钠催化下，仅一步反应就生成香豆素——香豆酸的内酯。

醛和酮与二醇的缩合在工业上有重要意义，如性能优良的合成纤维——维尼纶，就是利用上述缩合原理，使水溶性聚乙烯醇在硫酸催化下与甲醛反应，转变为不溶于水的聚乙烯醇缩甲醛。精细有机合成中也常用此类反应来制备缩羰基化合物，这是一类合成香料。例如柠檬醛和原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸催化下可以缩合成二乙缩柠檬醛，该反应收率可达85％～92％。

另外，达村斯反应在合成中应用较多，在医药工业中可用于合成多种药物中间体。