第三节　熔点测定

一、原理

熔点是指一种物质按规定方法测定，由固体熔化成液体的温度或融熔同时分解的温度或在熔化时初熔至全熔经历的温度范围。融熔同时分解是指某一药品在一定温度产生的气泡、上升、变色或浑浊等现象。

测定熔点的药品，应是遇热晶型不转化，其初熔和终熔点容易分辨的药品。测定熔点可以鉴别药物，检查药物的纯杂程度。

二、方法

熔点测定一般有三种方法，第一法：测定易粉碎的固体药品；第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等）；第三法：测定凡士林或其他类似物质。各品种项下未注明时，均系指第一法。

（一）测定方法

1.第一法：测定易粉碎的固体药品

（1）仪器与用具

①加热用容器　硬质高型玻璃烧杯，或可放入内热式加热器的大内径圆底玻璃管，供盛装传温液用。

②搅拌器　电磁搅拌器，或用垂直搅拌的杯状玻璃搅拌棒，用于搅拌加热的传温液，使之温度均匀。

③温度计　具有0.5℃刻度的分浸型温度计，其分浸线的高度宜在50～80mm之间（分浸线低于50mm的，因汞球距离液面太近，易受外界气温的影响；分浸线高于80mm的，则毛细管容易漂浮，均不宜使用），温度计的汞球宜短，汞球的直径宜与温度计柱身的粗细接近（便于毛细管装有供试品的部位能紧贴在温度计汞球上）。温度计除应符合国家质量技术监督局的规定外，还应经常采用药品检验用熔点标准品进行校正。

④毛细管　用洁净的中性硬质玻璃管拉制而成，内径为0.9～1.1mm，壁厚为0.10～0.15mm，分割成长9cm以上；最好将两端熔封，临用时再锯开其一端（用于第一法）或两端（用于第二法），以保证毛细管内洁净干燥。

⑤传温液与熔点标准品

a.水　用于测定熔点在80℃以下者。用前应先热至沸使脱气，并放冷。

b.硅油或液状石蜡　用于测定熔点在80℃以上者。硅油或液状石蜡经长期使用后，硅油的黏度易增大而不易搅拌均匀，液状石蜡色泽易变深而影响熔融过程的观察，应注意更换。

c.药品检验用熔点标准品　由中国食品药品检定研究院分发，专供测定熔点时校正温度计用。用前应在研钵中研细，并按所附说明书中规定的条件干燥后，置五氧化二磷干燥器中避光保存备用。

（2）测定法　取供试品适量，研成细粉，除另有规定外，应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。若该药品为不检查干燥失重、熔点范围低限在135℃以上、受热不分解的供试品，可采用105℃干燥；熔点在135℃以下或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜或用其他适宜的干燥方法干燥，如恒温减压干燥。

分取供试品适量，置熔点测定用毛细管（简称毛细管，由中性硬质玻璃管制成，长9cm以上，内径0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；当所用温度计浸入传温液在6cm以上时，管长应适当增加，使露出液面3cm以上）中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的高度为3mm。另将温度计（分浸型，具有0.5℃刻度，经熔点测定用对照品校正）放入盛装传温液（熔点在80℃以下者，用水；熔点在80℃以上者，用硅油或液状石蜡）的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上（用内加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm以上）；加入传温液以使传温液受热后的液面适在温度计的分浸线处。将传温液加热，待温度上升至较规定的熔点低限约低10℃时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上（可用橡皮圈或毛细管夹固定），位置须使毛细管的内容物部分适在温度计汞球中部。继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0～1.5℃，加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。

（3）说明及注意事项

①“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。

②测定熔融同时分解的供试品时，方法如上述，但调节升温速率使每分钟上升2.5～3.0℃；供试品开始局部液化时（或开始产生气泡时）的温度作为初熔温度；供试品固相消失全部液化时的温度作为全熔温度。遇有固相消失不明显时，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。某些药品无法分辨其初熔、全熔时，可以其发生突变时的温度作为熔点。

③初熔之前，毛细管内的供试物可能出现“发毛”、“收缩”、“软化”、“出汗”等现象，在未出现局部液化的明显液滴和持续熔融过程时，均不作初熔判断。但如上述现象严重，过程较长，或因之影响初熔点的观察时，应视为供试品纯度不高的标志而予以记录；并设法与正常的该药品作对照测定，以便于最终判断。

“发毛”系指毛细管内的柱状供试物因受热而在其表面呈现毛糙。

“收缩”系指柱状供试物向其中心聚集紧缩，或贴在某一边壁上。

“软化”系指柱状供试物在收缩后变软，而形成软质柱状物，并向下弯塌。

“出汗”系指柱状供试物收缩在毛细管内壁出现细微液滴，但尚未出现局部液化的明显液滴和持续的熔融过程。

④全熔时毛细管内的液体应完全澄清，个别药品在熔融成液体后会有小气泡停留在液体中，此时容易与未熔融的固体相混淆，应仔细辨别。

2.第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等）

取供试品，注意用尽可能低的温度熔融后，吸入两端开口的毛细管（同第一法，但管端不熔封）中，使高达约10mm。在10℃或10℃以下的冷处静置24h，或置冰上放冷不少于2h，凝固后用橡皮圈将毛细管紧缚在温度计（同第一法）上，使毛细管的内容物部分适在温度计汞球中部。照第一法将毛细管连同温度计浸入传温液中，供试品的上端应适在传温液液面下约10mm处；小心加热，俟温度上升至较规定的熔点低限尚低约5℃时，调节升温速率使每分钟上升不超过0.5℃，至供试品在毛细管中开始上升时，检读温度计上显示的温度，即得。

3.第三法：测定凡士林或其他类似物质

取供试品适量，缓缓搅拌并加热至温度达90～92℃时，放入一平底耐热容器中，使供试品厚度达到12mm±1mm，放冷至较规定的熔点上限高8～10℃；取刻度为0.2℃、水银球长18～28mm、直径5～6mm的温度计（其上部预先套上软木塞，在塞子边缘开一小槽），使冷至5℃后，擦干并小心地将温度计汞球部垂直插入上述熔融的供试品中，直至碰到容器的底部（浸没12mm），随即取出，直立悬置，俟黏附在温度计球部的供试品表面浑浊，将温度计浸入16℃以下的水中5min，取出，再将温度计插入一外径约25mm、长150mm的试管中，塞紧，使温度计悬于其中，并使温度计球部的底端距试管底部约为15mm；将试管浸入约16℃的水浴中，调节试管的高度使温度计上分浸线同水面相平；加热使水浴温度以每分钟2℃的速率升至38℃，再以每分钟1℃的速率升温至供试品的第一滴脱离温度计为止；检读温度计上显示的温度，即可作为供试品的近似熔点。再取供试品，照前法反复测定数次；如前后3次测得的熔点相差不超过1℃，可取3次的平均值作为供试品的熔点；如3次测得的熔点相差超过1℃时，可再测定2次，并取5次的平均值作为供试品的熔点。

（二）结果与判定

（1）对第一法中的初熔、全熔或分解突变时的温度，以及第二法中熔点的温度，都要估读到0.1℃，并记录突变时或不正常的现象。每一检品应至少重复测定3次，3次读数的极差不大于0.5℃且不在合格与不合格边缘时，可取3次的均值加上温度计的校正值后作为熔点测定的结果。如3次读数的极差为0.5℃以上，或在合格与不合格边缘时，应再重复测定二次，并取5次的均值加上温度计的校正值后作为熔点测定的结果。必要时可选用正常的同一药品再次进行测定。记录其结果并进行比较。

（2）测定结果的数据应按修约间隔为0.5进行修约，即0.1～0.2℃舍去，0.3～0.7℃修约为0.5℃，0.8～0.9℃进为1℃，并以修约后的数据报告。但当标准中规定的熔点范围，其有效数字的定位为个位数时，则其测定结果的数据应按修约间隔为1进行修约。即一次修约到标准规定的个位数。

（3）经修约后初熔、全熔或分解突变时的温度均在各该药品“熔点”项下规定的范围以内时，判为“符合规定”。但如有下列情况之一者，即判为“不符合规定”：

①初熔温度低于规定范围的低限；

②全熔温度超过规定范围的高限；

③分解点或熔点温度处于规定范围之外；

④初熔前出现严重的“发毛”、“收缩”、“软化”、“出汗”现象，且其过程较长，并与正常的该药品作对照比较后有明显的差异者。

（三）注意事项

①样品需先干燥后才能测定熔点。

②毛细管内装入供试品的量应以高度为3mm为宜，并应研细装紧，无气泡。

③温度计应先进行校正。

④熔点管必须洁净。

⑤熔点管底未封好会产生漏管。

⑥样品粉碎要细，填装要实，否则产生空隙，不易传热，造成熔程变大。

三、应用

熔点测定法主要用于固体药物的鉴别和纯度判断，用测定的结果与《中国药典》（2015年版）中药物的熔点进行比较，以判定药品是否符合规定。如己烯雌酚的熔点为169～172℃。丙磺舒的熔点为198～201℃。