中年男性，大便性状改变3个月，便后带血半个月——直肠癌

［实习医师汇报病历］

主任医师常问实习医师的问题

目前考虑患者的诊断是什么？

答：直肠癌可能性大。

诊断为直肠癌的依据是什么？鉴别诊断是什么？

答：（1）诊断依据　大便性状改变3个月，便后带血，直肠指诊可触及肠腔硬块，指套末端有血迹。

（2）需要与以下疾病鉴别

①痔：表现为无痛性便后鲜血，可伴排便困难，直肠指诊表现为暗红色圆形柔软的血管团。

②直肠息肉：最常见的症状为直肠内出血，多为间歇性出血，出血量较少，很少引起贫血，直肠指诊表现为质软、有或无蒂、活动、外表光滑的球形肿物。

③慢性细菌性痢疾：常有急性菌痢病史，粪便检查可分离出痢疾杆菌，抗菌药物治疗有效。

④溃疡性结肠炎：以持续性或反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛为主要表现，本病常伴有多种肠外表现，内镜下表现为多发性浅表性溃疡，黏膜弥漫性充血水肿、颗粒状，脆性增加。

⑤克罗恩病：一般表现为无肉眼血便，结肠镜及X线检查病变主要在回肠末端和邻近结肠且呈非持续性、非弥漫性病变。

⑥肠易激综合征：中青年多见，最主要表现为腹痛、排便习惯和粪便性状改变。直肠指诊、X线未见异常。

需要进一步做哪些检查？

答：已完成直肠指诊，查看肿瘤的部位、距肛缘的距离、肿瘤的大小、范围、质地与周围脏器的关系。还需完善以下检查。

（1）肠镜检查　可以直接观察大肠的肠壁、肠腔的改变，并确定肿瘤的部位、大小及浸润范围，取活检做病理学检查可确诊。

（2）腹部增强CT检查　可了解直肠癌有无侵犯膀胱、子宫及盆腔，有无肝转移等，对直肠癌分期具有重要作用。

（3）超声检查　对了解有无肝转移、腹膜后淋巴结肿大具有重要意义。

（4）肿瘤标志物CEA　可用于预测直肠癌的预后和监测复发。

（5）全身骨扫描　观察有无全身骨转移可能。

［住院医师补充病历］

主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题

对目前的诊断和治疗有何意见？

答：患者表现为大便性状改变、便后带血，根据影像学及实验室检查及肠镜结果，目前诊断为直肠中分化腺癌（T3N1aM1a，ⅣA期）。患者处于直肠癌ⅣA期，考虑先做同步放化疗，然后做手术切除直肠癌原发病灶和肝脏转移灶，术后行化疗。

具体的治疗方案是什么？

答：患者一般情况可，PS评分为1分，考虑先做同步化放疗，具体为：照射45Gy之后考虑瘤床和两端2cm范围追加5.4Gy/3次。同步化疗方案可选择氟尿嘧啶225mg/m2，持续输注，放疗期间每天24h，每周5天或7天；或氟尿嘧啶/亚叶酸钙，放疗第1、第5周给予氟尿嘧啶400mg/（m2·d）+亚叶酸钙20mg/（m2·d），iv，d1～d4，共4天；或放疗期间卡培他滨825mg/m2，po，bid，每周5天。新辅助放化疗结束后5～12周分期或同期切除原发灶和转移灶，术后首选CapeOX（卡培他滨1000mg/m2，po，bid，d1～d14+奥沙利铂130mg/m2，iv，d1，q3w）或mFOLFOX6［奥沙利铂85mg/m2，d1+亚叶酸钙400mg/m2，d1+氟尿嘧啶400mg/m2，d1，iv+氟尿嘧啶2400mg/m2，civ（持续46h），q2w］方案辅助化疗，围手术化疗共6个月。

患者初始治疗后病情进展，应如何选择一线治疗？

答：患者在术后化疗中出现新病灶或化疗结束后半年内出现复发，考虑化疗耐药，若PS评分为0～1分，可改用XELILI（卡培他滨+伊立替康）或FOLFIRI［伊立替康+氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙］，还可在化疗的基础上联合抗血管生成药物贝伐组单抗或阿柏西普。若RAS基因为野生型，也可联合西妥昔单抗或帕尼单抗；若PS评分为2分，给予阿柏西普或贝伐组单抗联合伊立替康单药治疗，若RAS基因为野生型，可考虑行西妥昔单抗或帕尼单抗+伊立替康或氟尿嘧啶化疗；若PS评分为3～4分，以最佳支持治疗为主。

患者初始治疗一年后复发，应如何治疗？

答：患者初始治疗一年以后出现复发，提示初始治疗有效，故出现复发，若患者一般情况良好，可继续使用初始化疗方案，亦可考虑换用其他药物或在此基础上联合分子靶向药物治疗。

患者初始治疗后出现肝内多发转移，应如何处理？

答：患者初始治疗后出现肝内多发转移，可采用全身化疗联合局部治疗。若患者为初治后12个月以后出现复发，可考虑使用奥沙利铂全身化疗联合氟尿嘧啶肝动脉灌注。若是初治后半年内出现肝内多发转移，可行伊立替康全身化疗联合肝动脉灌注氟尿嘧啶并碘油栓塞。待肝脏病灶减少、变小，再行肝内肿瘤射频消融或无水酒精注射，使肝脏肿瘤处于灭活状态。若无效，还可行肝脏肿瘤三维适形放疗。

直肠癌如何选择分子靶向药物？

答：（1）西妥昔单抗或帕尼单抗　用于晚期或转移性直肠癌，在使用前要检测RAS基因（包括NRAS和KRAS）是否突变。西妥昔单抗用于RAS基因野生型的患者，该药能抑制肿瘤细胞的生长，与化疗药物联合可增加化疗疗效，并可以逆转肿瘤细胞耐药。有临床研究表明，西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗，不会增加化疗不良反应，且提高药物有效率并延长肿瘤无进展生存期。

（2）贝伐组单抗（bevacizumab）　又称阿瓦斯汀，是重组的人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长，是唯一一个在转移性大肠癌一线、二线治疗中均有显著总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）获益的靶向药物。贝伐组单抗与化疗药物联合，也能增加化疗疗效，但不能逆转耐药，故在二线治疗时，对既往化疗无效时，联合该化疗药无效。无论RAS基因有无突变，都可以使用该药。

（3）阿柏西普　阿柏西普是一个重组蛋白，为融合于人IgG1Fc位点的人VEGR受体1、2的一部分。作用机制是作为一种VEGF的捕捉剂，来阻止VEGF受体激活继而抑制血管生成。阿柏西普仅在联合FOLFIRI方案治疗既往未用过FOLFIRI方案的患者才有效。目前无数据显示FOLFIRI方案/贝伐组单抗治疗进展后应用FOLFIRI方案/阿柏西普治疗有效，反之亦然。也无数据显示阿柏西普单药有效。因此专家组建议阿柏西普联合FOLFIRI方案或伊立替康仅用于二线治疗之前未用过伊立替康的转移性大肠癌。

（4）瑞戈非尼　瑞戈非尼是一个多途径影响肿瘤生长和血管生成的多种激酶［包括血管内皮生长因子（VEGF）受体、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、BRAF、kit和RET］小分子抑制剂。瑞戈非尼仅对经所有标准治疗后进展的患者有效。因此专家组建议转移性大肠癌化疗耐药时可使用瑞戈非尼。瑞戈非尼可用于KRAS/NRAS基因突变型患者的三线治疗；对KRAS/NRAS基因野生型患者，瑞戈非尼可用于三线或四线治疗。

应用贝伐组单抗应注意哪些细节？

答：贝伐组单抗常见的不良反应有出血、中性粒细胞减少、胃肠道穿孔、食欲减退、高血压、充血性心力衰竭、伤口愈合的并发症、坏死性筋膜炎、上呼吸道感染、呼吸困难、肌痛、蛋白尿、皮疹、皮肤色素异常、剥脱性皮炎等。联合贝伐组单抗与单纯化疗相比，静脉性血管栓塞的发生率并未增加。荟萃分析显示贝伐组单抗导致的高血压、胃肠出血和穿孔发生的风险具有统计学显著意义的升高，但总体的出血和穿孔风险还是相当低的。接受贝伐组单抗治疗的患者，脑卒中和其他动脉血管时间的发生率会增加，尤其是年龄>65岁的老年患者更甚。

目前贝伐组单抗（阿瓦斯汀，avastin）的禁忌证不明。在手术前6～8周和手术后6～8周内不能使用贝伐组单抗，既往有血栓患者不宜使用贝伐组单抗。

主任医师总结

（1）因为较高的局部复发风险，Ⅱ期（T3～4，淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）或Ⅲ期直肠癌（淋巴结阳性，无远处转移）的新辅助/辅助治疗通常包括局部区域治疗，这种风险主要是因为直肠与盆腔结构和脏器间的间隙太小、直肠无浆膜包裹以及手术切除时因技术难度而难以获得较宽的手术切缘。推荐包含手术治疗、放射治疗和化学治疗的多学科综合治疗，用于绝大多数的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者；专家组推荐对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌进行术前放化疗。

（2）晚期或转移性直肠癌　以同步放化疗序贯化疗为主。联合分子靶向药物，可增加化疗药物有效率，延长无进展生存期（PFS）。但使用西妥昔单抗或帕尼单抗之前，需要检测RAS基因状态，若RAS基因突变，则不能使用这两种靶向药物。具有BRAF V600E突变的患者，似乎预后更差。尚缺乏足够的数据，依据患者的BRAF V600E突变状态来指导抗EGFR单抗与一线治疗中有效化疗方案的联合使用。现在有限的资料提示，患者存在V600E突变时，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗是无效的。而无论RAS基因处于何种状态，只要没有贝伐组单抗的使用禁忌，都可以使用。

（3）直肠癌肝转移病灶　应评估肝转移病灶能否手术切除，若能安全切除，选择手术切除；若有切除可能，可在术前行新辅助化疗，化疗后能切除尽可能行手术切除；若评估后不能切除，可选择全身化疗联合肝动脉灌注化疗药物，辅以肝脏肿瘤射频消融、无水酒精注射使肝脏肿瘤处于灭活状态。还可以行肝脏肿瘤三维适形放疗。

（4）直肠癌肺转移病灶　能手术切除者行手术切除，不能行手术切除者，经化疗后可切除者，先行化疗，然后行手术切除；若化疗后仍为不可切除病灶，可在全身治疗后行肺部肿瘤射频消融或三维适形放疗。

（5）晚期或转移性直肠癌患者　使用化疗联合西妥昔单抗或贝伐组单抗治疗后有效，化疗结束后可继续使用西妥昔单抗或贝伐组单抗维持治疗，直至病情进展。