第四节　常见问题讨论

一、原水水质

新版GMP第九十六条规定制药用水至少应采用饮用水，药典规定纯化水的原水通常为饮用水，注射用水的原水是纯化水。

我国制药企业使用的原水可能来源于两个途径，一是天然水，如井水或地表水等；二是市政供水，需要说明的是天然水和市政供水都不一定符合国家饮用水标准，因此，制药企业可能需要先把天然水或市政供水处理成符合国家饮用水标准，作为制药用水用于设备的粗洗、中药材的漂洗或纯化水的原水。再把饮用水经处理制成纯化水，纯化水作为制药工艺用水用于非无菌制剂原料和设备的终洗用水等或作为注射用水的原水。

图3-6试说明在制药用水生产过程当中实际的流程，系统可以是没有明显分界的一套或者是有明显分界的两套或更多，重要的是要了解实际上可能是有从不符合国家饮用水标准的水制成符合国家标准的饮用水的过程。

二、材质

对于药典规定用水（纯化水、注射用水）的贮存罐和管道应用广泛应用的材料是300系列的不锈钢（一般为316L）。有更高抗热性的聚偏氟乙烯（PVDF），也适用于药典规定水。

如果需要定期钝化操作，在整个分配、贮存和处理系统中，材料的选择都应当一致（都是316L或都是304L等）。

304L和316L不锈钢已经成为工业上用于存储药典规定用水水罐的首选。ISPE和ASMEBPE认为外壳接触的夹套材料应当匹配，以避免焊接区域脱铬。

通常认为在RO之前是非药典水范围，其材料没有必要完全采用300系列的不锈钢，可以使用较便宜的塑料如聚丙烯（PP）和聚氯乙烯（PVC），可以提高质量或降低成本。在有些条件下，采用不锈钢可能是不利的，比如软化器附近，由于有盐溶液的存在，会加快不锈钢的腐蚀。

三、粗糙度

粗糙度反映材料表面微观不平度和高度特性，常用“轮廓算术平均偏差Ra”参数。可以简单理解为，在相同的材料表面加工处理办法下，粗糙度数值越小表明表面越平滑。

在水系统中粗糙度是影响水质和系统成本的一个重要因素，要求的粗糙度数值越小，对保证水质越有好处，同时成本增加也很明显，因此需要综合考虑。

由于水质的保证是一个系列因素的组合实现的，这些因素可以互相加强和支持，比如一个高流速同时高温度的系统中，可以适当地放宽对粗糙度的要求。

ISPE的制药用水和蒸汽指南认为，一个基于合理成本的范围应是0.4～1.0m，随着μ现代技术的进步，很多管材粗糙度的数值可以做到比0.4m更小，成本自然会有所增加。μ阀门等配件也与此相似，只是做到小的粗糙度更加不容易。

四、电解抛光

电解抛光的好处有：

①由于电解的削峰作用，可以减少金属表面积；

②获得清洁表面；

③用铬层对不锈钢表面进行钝化；

④机械力会形成皱褶，皱褶的折叠层会截留杂质，电解抛光可以清除这些杂质；

⑤机械抛光由于拖尾效应会隐藏一些抛光缺陷，电解抛光可以将这些缺陷显露出来。

由于电解抛光的这些好处，电解抛光在制药用水系统的管件、管道、设备中得到越来越多的应用。

五、死角

各种规定和提法甚至测量的方法不尽相同，但是目前的所有提法是工程的建议和标准，而非“法规”。目前比较正式的规定，一是1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封点的6D；二是2001年ISPE水和蒸汽基准指南的从主管外壁到支管阀门密封点的长度L≤3D；三是2009年ASMEBPE的2D，其定义是从主管内壁到支管盲端或阀门密封点为L，支管内径为D，L≤2D（表3-1）。

六、储罐液位计

多种不同的液位计均可以用在制药用水系统的给水和预处理部分，包括简单的漂浮开关、超声波传感器、电容传感器以及差压变送器。

注射用水和纯化水储罐的液位计一般选用电容液位计、差压液位计，当没有压力影响时也有采用静压变送器测量液位的方式。电容液位计通常有杆状或软绳状物与水接触，而差压液位计和静压液位计的探头面也会与水接触。从不接触的角度来讲，超声波液位计可能是好的选择，但它的成本和耐消毒条件需要慎重考虑。

七、呼吸器和完整性测试

呼吸器用于纯化水和注射用水储罐上以减少来自空气的污染。此装置由疏水性PTFE或PVDF滤芯防止浸湿，一般标称在0.1～0.2μm。根据ISPE制药用水和蒸汽的指南，应当对用于注射用水和纯化水储罐的呼吸过滤器作完整性测试，但是无须像无菌过滤器一样进行验证。根据ISPE制药用水和蒸汽系统的试运和确认指南，在一些非无菌的产品制造企业，可能没有呼吸器完整性测试的设备，这样以滤芯制造商的完整性证明是可接受的。

八、在线过滤器的使用

无论注射用水系统还是纯化水系统都应避免在循环系统中使用过滤器，这主要是因为过滤器本身和其上游会成为微生物的聚集地。还有一些其他问题，比如过滤器避免不了定期更换滤芯，会打破系统的完整性等。

九、流量和循环流速

流速的要求不是法规的要求，只是在工程上这样做会更有利于抑制微生物的生长。

管内的流速通常目的是达到湍流的状态，一般要求雷诺数大于4000。工程实践上常使用的范围是1～3m/s，实际上常常是要求不低于0.9m/s。一般也不会使用高于3m/s以上的流速，因为过高的流速会导致压力损失加大、管道震动、自动阀门开关冲击大等一系列问题。在用水高峰时段，短时间内回水流速低于0.9m/s也是可以接受。

十、在线备用循环泵

本指南不推荐在纯化水和注射用水分配系统中采用在线备用循环泵，因为这会难以避免在备用泵中出现死角的情况，除非两台泵频繁交替使用。与此相比，配备与循环泵完全相同的泵作为库房备用，在需要时进行更换并配以适当的冲洗消毒方式是一种更好的选择。

十一、循环温度

新的法规，包括新版GMP和2010年版《中国药典》附录ⅩⅥ制药用水一节都举了一个关于温度的例子。

药典：“注射用水的贮存方式和静态贮存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态存放。”

新版GMP：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。”

温度的选择很重要，尤其对于注射用水。有研究认为15～55℃是最适合微生物生长的温度范围，所以应避免。高于85℃易于出现红锈，也应避免。

十二、电导率的在线测量和离线测量

在《中国药典》附录ⅧS制药用水电导率测定法中明确指出：可使用在线或离线电导率仪。

对于电导率很低的高纯水（例如电导率<0.2μS/cm），离线测量的数值会与在线测量值有比较大的差别，这是可能的也是正常的，可能最大的影响因素是空气中的CO2溶入水中由于离子的作用产生导电性。

十三、TOC的测量方式

在《中国药典》附录ⅧR制药用水总有机碳（TOC）测定法，指出：“采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；而离线测定则有可能带来许多问题，例如被采样量、采样容器以及未受控的环境因素（如有机物的蒸气）等污染。由于水的生产是批量进行或连续操作的，所以在选择采用离线测定还是在线测定时，应由水生产的条件和具体情况决定。”

按目前药典的规定，采用离线TOC是可以的，甚至不测TOC也可以（纯化水项下要求说：以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项），在线设备是比较昂贵的，但是考虑到技术发展的趋势、在线离线在人力管理上的成本对比，建议具备条件的企业应该采用在线测量方式。

十四、消毒方式的选择

对于贮存和分配系统，一般要求定期消毒。根据监测到的微生物情况，可以制订正式的消毒周期。消毒也可以在微生物指标达到“行动限”时进行。

1.使用化学品消毒

可以用浓度为5％的过氧化氢。也可以用1％或更低一点的过氧乙酸。商业上可以用这些化学品的多种不同混合液或其他化学品达到消毒目的。100×10-6的氯溶液能非常有效地杀灭有机体，但是分配系统中一般不用，这是因为会引起不锈钢的腐蚀问题。

验证消毒剂已去除十分关键。进行足够的冲洗后，可以用适用的指示剂进行检查是否已经有效去除了添加的消毒化学品。

2.臭氧消毒

用臭氧进行消毒可以定期也可以连续：储存罐一般是连续用臭氧处理，然后在分配回路或个别使用点前用紫外灯照射进行去除。分配系统可以定期消毒，如果有必要的话，关闭紫外线并增加臭氧浓度，使臭氧流经分配回路进行循环。浓度很低的臭氧（0.1～0.2mg/L）就可将微生物生长控制到1CFU/100mL。特别在必须去除生物膜时，定期消毒可能需要1×10-6的浓度。

采用臭氧消毒时，臭氧的加入不要通过喷淋球，防止臭氧过快分解。

3.热消毒

已经发现将水处理系统加热来进行定期消毒非常安全有效。消毒的频率将取决于许多因素。如系统设计、分配系统的大小、系统组件、系统中水的量、水的使用频率（周转量）、循环水的温度等。

每个分配系统必须开发自己的微生物特征，制订消毒周期和频率时也必须适合系统。消毒最简单的方法是将分配系统中的循环处理水加热到（80±3）℃，并将此温度保持一段经过验证的时间。已经证明加热消毒的方法非常有效，如果设计合理也是很经济的。进行消毒循环所需的控制可以自动也可以手动。如果是在纯化水中发现的菌体类型，一般无需使用蒸汽来有效地杀灭微生物。分配管道的蒸汽消毒可能需要额外的排水排气阀，而且相对其他要求可能会需要更高的承受压力等级。储存罐本身的性质决定了更容易进行蒸汽灭菌，而且即使没有要求，这种操作也很普遍。

热循环系统是连续消毒的，因此，消毒要求应当根据微生物检测结果，或者是在系统离线了很长时间并且回路温度已经降到验证范围以下时进行。

根据工艺水的规定指标，应当为“冷”系统指定一个初期保守消毒频率。通过微生物测定确定了系统的运行特性之后，就可以制订例行消毒频率了。

4.初始消毒（环境温度系统）

蒸汽消毒有可能是最可靠的消毒方法。但是，并没有要求对纯化水或WFI系统进行蒸汽消毒。

建议将下面的过程作为环境温度系统下热水消毒的一种可选方案。

在不锈钢系统钝化后，立即用高温（80℃±5℃）的工艺水冲洗系统，并打开所有阀门冲洗使用点。一般需要达到冲洗水检测表明没有检出钝化化学品或者进出电导率相当，这就是系统的初始消毒。

一旦用化学试验确定工艺水水质的化学特性已经达到，那么应当在每个组件、使用点及储存罐之后采取微生物样本。初步取样应当表明每个取样点所在的分配系统中都没有活菌污染。这点一经完成，应当立即将系统降到其操作温度并使其稳定。

十五、储罐的周转（循环）率

罐子的大小一般依据经济考虑以及预处理量。从细菌角度看，罐子越小越好，这样周转（循环）率就越高，降低了细菌生物的可能性。如果罐用臭氧处理的话，还会缩减表面积，而使臭氧更容易穿透水。

一般的实践是每小时周转1～5罐。对于使用外部消毒或抛光设备的系统来说，周转（循环）率可能很重要。

一定的储罐周转（循环）用来消除死区。

十六、保证正压

保证正压是防止由取样口、用水点发生空气进入水系统的关键，是防止微生物污染的一个手段。

保证正压要从多方面想办法，设计、安装时就要充分考虑到用水高峰用量、用各种技术手段限制单个用水点的最大用量，使用时要加强管理避免超量用水。

适用时，采用加入净化氮气也是办法之一。

十七、取样阀

取样阀的设置需要注意到：取样阀的设置应当采用与主阀门一体的阀，并与管道的连接，避免出现死角。

主循环的取样阀只在需要时设置。

取样阀应当安装在需证明水质符合药典要求的位置。

十八、球阀的使用

球阀曾经大量用于水系统，这是有缺陷的，主要是因为球阀关闭时导致一部分水被封闭在其中，长期会增加微生物风险，再者其阀杆的密封也是一个问题。

但需要说明的是卫生球阀在制药用蒸汽系统中是可以使用的，原因是隔膜阀在蒸汽压力下常常会损坏，球阀虽然在卫生程度方面比不上隔膜阀，但它在安全方面的长处让我们可以接受其在卫生方面的略有不足。

十九、余氯的控制

余氯对反渗透的破坏是很大的，一般对余氯的要求是<0.1mg/L，注意具体的膜可能会有差别。

可以使用余氯检测仪或氧化还原检测仪监测余氯的含量，当检测到氯含量超限时，激活报警并停止高压泵。

二十、注射用水制备系统工作压力

国内常用多效蒸馏水机制备注射用水，但经常工作在0.3MPa的工业蒸汽压力下，一是多效蒸馏水机的节能特性发挥不好，二是低压力下一些多效蒸馏水机的依靠汽速分离的效果也没有得到充分发挥，这是一个需要引起关注的问题。

二十一、水系统压力容器安全

压力容器安全问题应该在任何领域得到重视，在制药用水系统中也是一样。应该注意仔细核实水系统中压力容器的设计参数和使用参数以及设计、制造资质，防止安全问题的产生。