第9章 微生物领域研究的新进展(6)
转基因技术，只有二三十年历史。光合细菌，则是地球上最早出现的，具有原始光能合成体系的原核生物。哈佛大学完成的这项成果，是把人类最年轻的技术，嫁接到自然界最古老的生物上，为我们开辟了一种低碳经济的美好前景。作为重要的微生物资源，光合细菌显著、确切的应用效果，已被研究证实，而其中不少限制和难题，未来都可望以转基因手段加以解决。
4.开发利用细菌形成的其他新成果
（1）拟送细菌上火星开展生命星际飞行实验。据报道，2009年10月，俄罗斯科学家开始在太空开展一项生命科学实验，旨在研究地球生物，在未加防护的条件下，能否在外太空长时间存活。以此验证一种关于生命起源的有生源说假设。这种假设认为，物种都是由以往生物繁殖而来的，原始生命是一切后来生命的渊源。并认为简单的生物能够在太空漂浮、存活很长时间，地球上的生命起源于从其他星球漂浮到地球上的简单生物。
按照实验计划，俄罗斯已发射一艘名为“火卫一土壤”的自动飞船，搭载地球生命，飞往预定目标。飞船将飞行10个月抵达火星轨道，并围绕火星轨道飞行数月，最终在火卫一着陆。该飞船将从火卫一采集土壤样本，同飞船生命星际飞行实验舱一同返回地球。这些采集自火卫一的土壤，将有望成为自人类从月球取回土壤后，首次从外星球取回的土壤样本。
“火卫一土壤”飞船，将持续执行任务34个月。搭载的地球生物，放在一个直径3英寸的钛金属盒子内。这些将经受严酷考验的地球生物，包括能耐受强辐射的科南细菌，能无中生有获得父母不存在基因的阿拉伯芥，能忍受极端温度和压力的熊虫，还有酿造啤酒的酵母菌，以及从西伯利亚极地地区永久冻土中含有的许多微生物。
（2）培育出遇见地雷会变色的细菌。2009年11月16日，英国爱丁堡大学发布公报宣布，他们培育出一种遇见地雷就会变色的细菌，可用于在雷区安全快捷地大规模扫雷。
研究人员介绍说，在实际应用中，可以利用飞机在雷区上空大规模喷洒含有这种细菌的溶液，探测结果在几个小时后就能显示出来。另外，这种细菌生产成本低，对人和动物无害。不过研究人员表示，目前还没有将这一成果商业化的计划。
（3）利用大肠杆菌“造”出最耐热生物塑料。2014年2月，日本科学技术振兴机构等机构组成的一个研究小组，在美国化学学会刊物《大分子》网络版上发表论文称，他们利用大肠杆菌，通过转基因操作和光反应等方法，制作出400℃左右高温下也不会变性的生物塑料，是当前同类塑料中最耐热的。
研究人员说，这种塑料是透明的，硬度特别高，用于汽车上代替玻璃，能大幅度减轻汽车重量，从而节约能源、减少二氧化碳排放。
生物塑料用来自植物等的生物质为原材料生产，有利于保护环境。但此前的生物塑料硬度和耐热性都较差，所以用途有限，一般都是作为一次性材料使用。
该研究小组注意到，某些放线菌分泌的一种氨基肉桂酸，拥有非常坚固的结构。他们根据这一发现，对大肠杆菌进行基因重组，再利用它使糖分发酵，制造出自然条件下几乎不存在的“4-氨基肉桂酸”。
研究人员通过光反应和高分子化等方法，用“4-氨基肉桂酸”聚合制取聚酰胺酸，然后在150～250℃的真空下，加热制成聚酰胺薄膜。这种薄膜难以燃烧，能够耐受390～425℃的高温，而此前生物塑料的最高耐热温度是305℃。
研究人员认为，比起以石油为原料、通过复杂工艺制造的传统塑料，这种生物塑料成本相对较低。他们今后准备进一步提高其强度，争取早日达到实用化。
5.开发利用细菌出现的新技术
借鉴芯片印刷术成功开发细菌“印刷术”。
2005年5月，美国媒体报道，哈佛大学道格·维贝尔等人组成的一个研究小组公布研究成果说，他们开发出一种能够将活的细菌，以精确的模式印在固体表面的技术。这种技术，将有助于解释细菌是如何在空间内相互影响的。了解了这种关系，就能帮助研究人员找到阻止细菌攻击的方法，并能用它们清除污染物。
例如，细菌有时会形成生物膜，这是一种独特的生物群落，它成黏稠的糖状薄片，依附在表面上。而细菌在这种状态下，能够更好地处理废物。但我们并不知道在何种情况下，细菌才会形成这样的生物膜，而又是为什么它们在这种状态下会更加富有弹性。
维贝尔说，通过这项研究，我们试图明白两个位于同一表面的相邻细菌，是如何发出信号，从而形成这种长距离的相互依赖的。
生物学家已经有了较粗劣的制成细菌模式的技术，包括将一列相互整齐有距离的细菌液，滴入细菌营养液中并让这些液滴滴在无菌的表面。但由于液体会扩散，使得无法生成一个精确的，可再生的模式。
为了制成各种不同种类细菌的复杂模式，维贝尔从计算机芯片工业中借鉴了一个名为影印石版术的技术。
通常，在制作芯片时，会在一个硅晶片的表面包一层薄薄的感光聚合物，然后通过模板将紫外线照到上面，最后消融掉感光部分，从而制成需要的模式。
维贝尔用这种刻好的芯片当模具，并往内充入液态聚合物。待其冷却、定型，将其取出，就形成了一个带印痕的薄片。再把薄片外包上琼脂糖，这是一种供细菌生长的营养凝胶。他用吸液管将细菌溶液滴在琼脂糖上，琼脂糖吸收了水分，只留下了一层固体状的细菌层。
然后只需将这块带刻痕的薄片，印在一个清洁的营养凝胶上，就可以印刷细菌，制成一个与母版一模一样的活的复制品。这种复制品只有一微米厚，而这正是一个细菌的大小。留在母版上的细菌，只需给予温暖就可以在表面繁殖，重新形成一张毯子，为母版充上“墨水”。
维贝尔已经用这种方式制成了不同种类细菌的模式，以及同一个种类细菌在不同的化合物中的模式，并培育出生物膜。
四、细菌致病及防治研究的新进展
1.研究细菌致病机理的新发现
（1）揭开炭疽杆菌引起的肺型炭疽致命之谜。2005年11月，德国马克斯·普朗克学会下属的传染病生物学研究所，发表新闻公告称，该所科学家阿图罗·左奇林斯基领导的研究小组，揭开了肺型炭疽的致命之谜，有望找到治愈肺型炭疽的新方法。
炭疽也称脾瘟、恶性脓疱，是由炭疽杆菌引起的急性、特异性和发热性疾病。全世界人类炭疽病例中，皮肤型炭疽占95%～99%，在早期症状出现后若能得到有效治疗，自愈率超过80%；但人们已经知道，肺型炭疽通常是致命的，任何治疗手段都无济于事。
研究小组发现，在炭疽杆菌接触到皮肤，获得侵入人体的机会后，炭疽孢子会开始试图“萌芽”成长，积聚夺取生命的恶毒能力。但炭疽孢子的侵入，会引来许多嗜中性粒细胞自发聚集过来，这些特殊的白细胞能够在一番“肉搏”之后，成功包围并很快歼灭炭疽杆菌，进而阻止了炭疽杆菌在人体内的传播。
研究人员解释说，肺型炭疽的致死率，之所以比皮肤型炭疽高得多，主要是因为炭疽杆菌在被吸入人体后，肺部并没有引发与皮肤型炭疽类似的防御机制。肺部嗜中性粒细胞的数量较少，不足以将炭疽孢子扼杀在“襁褓”之中。而炭疽孢子在迅速成长并散播开来之后，便在人体内四处肆虐，最终夺去生命。
发现了上述机理后，研究人员做了进一步的试验研究加以确认。经过复杂的分解，左奇林斯基等人，在嗜中性粒细胞中最终确认唯一剩下的物质：一种名为α防御素的蛋白质，在治疗炭疽的过程中扮演了重要角色。
炭疽是最早有记载的动物疾病，早在18世纪60年代，科学家就证实了炭疽病原的存在。1881年，法国科学家巴斯德又发现了能预防炭疽的菌苗，使炭疽成为第一个被发现能用菌苗有效预防的传染病。但引起炭疽的炭疽杆菌以孢子形式存在于土壤中，在特定条件下，可以存活数十年，加上肺型炭疽的高致命性，炭疽成为最早被使用的生化武器之一。
（2）发现白色念珠菌过度增殖会引发肠道疾病。2011年9月，圣彼得堡“梅奇尼科夫”国立医学研究院等机构的研究小组，在俄学术期刊《医用真菌学问题》上撰文称，他们发现，如果肠道内白色念珠菌等微生物的繁衍过于兴旺，会持续引发十二指肠炎和消化不良。
研究小组征集65名慢性十二指肠炎患者，提取并分析了他们的十二指肠黏膜组织切片和肠道内物质样本。
参加这项工作的研究者介绍说，在正常情况下，人体肠道内分布的微生物菌群，处于生态稳定状态，有助于肠道保持健康。但在罹患某些肠道疾病后，一些肠道微生物的数量和种类比例会发生变化。在上述志愿者中，研究人员发现，24名成年患者，与14位少儿患者的部分肠道微生物过度增殖，其中白色念珠菌的增殖尤为活跃。在机体正常状态下，白色念珠菌不引发疾病，可一旦其家族过于繁盛，就会持续破坏十二指肠黏膜，加重该黏膜的萎缩程度和十二指肠炎症，导致这些疾病慢性发展。此外，俄专家还发现，肠道白色念珠菌过于兴旺，会导致某些消化酶的缺乏。
2.研究细菌耐药机理的新发现
（1）发现金黄色葡萄球菌具有耐药性的秘密。2005年7月，美国加州大学圣迭戈分校副教授维克托·尼泽特等人组成的研究小组，在《实验医学杂志》上报告说，他们发现，金黄色葡萄球菌具有耐药性的秘密，就在于它外表的“金色”，这一成果可望催生出治疗金黄色葡萄球菌感染的新方法。
金黄色葡萄球菌是目前最难以对付的病菌之一。它感染人类表皮、软组织、黏膜、骨和关节，尤其在医院环境中，金黄色葡萄球菌往往能抵御消毒剂的杀伤，造成创口感染，严重时会致人死亡。近年来，抗药性金黄色葡萄球菌传染更加严重，已成为公共卫生威胁。
研究人员说，让金黄色葡萄球菌得名的那种金黄色，实际上是类胡萝卜素，类胡萝卜素具有抗氧化功能，好比一层“金盔金甲”，帮助金黄色葡萄球菌抵御了外来的杀伤。
研究人员为了进行对比，用基因“敲除”技术，制造了一种不能产生类胡萝卜素的葡萄球菌。他们发现，金黄色葡萄球菌能抵御，免疫系统中杀伤细胞生成的氧化物攻击，甚至能抵御过氧化氢等常用于消毒的强氧化剂。反之，不能产生类胡萝卜素的葡萄球菌，很快就被免疫系统攻击杀死，甚至不能造成机体局部感染。
在进一步研究中，研究人员把生成类胡萝卜素的基因，植入一种威胁很小的链球菌中。结果，链球菌不仅变成了金黄色，也变得更有危害了。转基因的链球菌也能抵抗氧化剂的攻击，在注射到实验鼠皮肤上后还会引起严重的感染和溃烂。
尼泽特说，上述发现为防治金黄色葡萄球菌感染提供了新思路。过去，人们只用传统的抗生素对抗葡萄球菌感染，结果是明显增强病菌的抗药性，如果解除葡萄球菌那层“金盔金甲”，那么仅依靠人类自身免疫系统就能清除病菌。
（2）发现脂肪细胞是结核杆菌的“避难所”。2006年12月，法国巴斯德研究所发现，脂肪细胞给结核杆菌提供了非常好的避难场所，躲进脂肪细胞的结核杆菌可以处于休眠状态，从而躲过外来攻击，甚至连药效最强的抗生素对它也无能为力。此外，这些潜藏在脂肪中的结核杆菌，可以休眠数年，甚至数十年，但始终具有随时“苏醒”，导致机体罹患结核病的可能。
研究人员指出，这项发现，将有助于根治结核病。如今后在对结核病患者进行治疗时，必须考虑到其脂肪细胞中藏有休眠结核杆菌的可能。对此，有专家建议，在对某些严重结核病患者进行治疗时，应该考虑切除其病灶周围的脂肪，以防结核病复发。
（3）发现细菌产生耐药性的新机理。2009年9月，美国纽约大学的一个研究小组，在《科学》杂志上报告说，他们通过研究，发现了细菌产生耐药性的一种新机理。研究人员称，这一发现，将有助于解决致病细菌耐药性的问题。
很多抗生素药物，都会使细菌面临氧化“压力”，从而导致细菌死亡。他们的新实验发现，细菌内产生的一氧化氮分子会缓解细菌的氧化“压力”。同时，一氧化氮还会帮助“中和”抗生素中的许多抗菌化合物，从而使细菌产生耐药性。
该研究小组说，他们的研究结果表明，利用一氧化氮合酶抑制剂，可以抑制一氧化氮的合成，从而削弱细菌的耐药性。研究人员表示，新发现将有助于解决这一难题，提高现有抗生素的药效。
（4）研究揭示细菌在抗生素攻击下的保命伎俩。2013年12月，耶路撒冷媒体报道，以色列希伯来大学医学院迦底·格拉泽教授和物理学研究所娜塔丽·巴拉班教授领导的一个研究小组，第一次揭示出，某些细菌能够在抗菌治疗中存活下来的机制。他们的研究工作，有可能为找到一些新的方法控制这些细菌铺平道路。
已知一些细菌，可通过突变来对抗生素产生耐药，除此之外，还存在另外一些“持久存在的细菌”类型，它们并没有抗生素抗性，而是在暴露于抗菌治疗时，继续以一种休眠或失活状态存在。当治疗结束时，这些细菌会随后“觉醒”，重新开始执行它们的破坏性任务，如何对付这些细菌，是医疗人员面对的一道难题。