长春花

Changchunhua

【药名】长春花

【拉丁名】Catharanthus roseus

【别名】雁来红、日日新、四时春、三万花。

【历史】长春花首载于《植物名实图考》, 《青岛中草药手册》史云“有小毒”。本品“自秋至冬，开放不辍，不经霜雪不萎，故名”。

【基原】长春花为夹竹桃科（Apocynaceae）长春花属植物长春花Catharanthus roseus（Linn.）G. Don的全草。

【分布】分布于非洲、亚热带、热带以及中国内地的华东、西南、中南等地。

【采收加工】9月下旬至10月上旬采收地上部分，除去木质化硬茎，切成小段，干燥。

【炮制】切成小段，干燥。

【性味归经】味微苦，性凉，归肝经。

【功能主治】解毒抗癌；清热平肝。主多种癌肿；高血压；痈肿疮毒；烫伤。

【用法用量】内服：煎汤，5～10g；或将提取物制成注射剂静脉注射。外用：适量，捣敷；或研末调敷。

【使用注意】长春花有毒，注射剂治疗量即可引起毒副反应，故必须在医师指导下使用。注射时勿使药液漏出血管外，以免造成局部组织坏死。

【化学成分】[1～11]

1．生物碱类。单吲哚生物碱：主要有文多灵、长春质碱、利舍平（reserpine）、文考灵碱（vincoline）, vindolinine B；二聚吲哚生物碱：长春碱（vincaleukoblastine）、环氧长春碱（leurosine）、长春新碱（leurocris⁃tine）、异长春碱（leurosidine）等。还有文可宾碱（vincubine）、文可林宁（vincovalinine）、凯瑟罗新碱（cathorosine）、色胺、阿玛碱等。

2．黄酮类。槲皮素类有槲皮素、3′,4′-二-O-甲基槲皮素-7-O-[（4″→13‴）-2‴,6‴,10‴, 14‴-四甲基十六烷-13‴-醇-14‴-烯] -β-D-吡喃葡萄糖、槲皮素-3-O-（2,6-二-O-α-L-鼠李糖基-β-D-半乳糖苷）等；山柰酚类有山柰酚-3-O-（2,6-二-O-α-L-鼠李糖基-β-D-半乳糖苷）、山柰酚等；还有4′-O-甲基山柰酚-3-O-[（4″→13‴）-2‴,6‴,10‴,14‴-四甲基十六烷基-13‴-甲苯基]-β-D-吡喃葡萄糖苷、3′,4′-联-O-甲基芸香苷-7-O-[（6″→1‴）-3‴, 11‴-二甲基-7‴-亚甲基十二烷-3‴,10‴-烯] -β-D-吡喃葡萄糖苷、4′-O-甲基芸香苷-7-O-[（6″→1‴）-3‴,11‴-二甲基-7‴-羟基-亚甲基十二烷] -β-D-吡喃葡萄糖苷、丁香黄素-3-O-刺槐糖苷、牵牛花色素、锦葵色素、报春色素、松香素3-O-[6-O-（α-鼠李糖基）-β-半乳糖苷]、7-O-甲基花青素3-O-[6-O-（α-鼠李糖基）-β-半乳糖苷]以及小麦黄酮等。

3．其他。从长春花中还发现β-谷甾醇（β-sitosterol）、3-表白桦脂酸（3-epi-betulinic acid）、n-pentadecanylocta-dec-19-en-oate、3,7,11,19,23,27-六甲基-15-羟基亚甲基-二十八烷-5,8,20-三烯-10β,18α-二醇-10β-D-吡喃葡萄糖苷、catharanthusopimaranoside A、catharanthusopi⁃maranoside B、二十七烷-13α-醇-13β-D-吡喃葡萄糖苷、n-hentetracont-36-en-5β-ol等。

【药理研究】

1．抗肿瘤。长春碱可以用于治疗霍奇金氏病和绒毛上皮癌[12]；还可主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，也可用于治疗食管癌、睾丸内胚窦瘤、血小板减少性紫癜等[13]。长春新碱对肝癌细胞和正常肝细胞的黏弹性有一定的影响，可使肝癌细胞的黏弹性系数下降，而使正常肝细胞的黏弹性系数上升[14]。长春花萃取物具有杀死癌细胞，特别是乳腺癌细胞的作用[15]。孙燕等[16]在Ⅲ期临床试验中进一步观察了去甲长春花碱对非小细胞肺癌、乳腺癌和其他恶性肿瘤的疗效和不良反应。结果显示，去甲长春花碱除对乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤和卵巢癌具有较好的疗效外，还对鼻咽癌和食道癌有一定的治疗作用。曾艳波等[17]发现乙醇总提取物和正丁醇提取物质量浓度为0.8～100μg/ml时，对肝癌细胞表现出较强的抑制活性，且呈质量浓度相关性，IC50分别为75.0、18.5μg/ml。Siddiqui等[18]用MTT法测定长春花提取物对人结肠癌细胞株HCT116的细胞毒活性。研究表明，长春花甲醇提取部对HCT116结肠癌细胞的细胞毒活性无剂量相关性；正己烷、氯仿及甲醇部位的细胞毒活性也无剂量相关性，氯仿部位的活性最高；水提取部位的细胞毒活性较小；文多灵质量浓度为200μg/ml时，也显示一定细胞毒活性；长春花碱的细胞毒活性呈质量浓度相关性，IC50为60μg/ml，活性最强。M期细胞阻滞剂长春花碱作为常用的临床抗癌药物，其抗癌作用机制之一可能是诱导癌细胞阻滞。钟以胜等[19]实验表明在一定的药物质量浓度下，细胞组织的诱导可单独实现，而不伴随凋亡细胞的显著增加。长春花生物碱类衍生物的结构相似，由碳—碳桥连的吲哚—二氢吲哚多环系统构成，其中吲哚部分为长春质碱环（catharan⁃thine），二氢吲哚部分为文多灵环。研究表明这类药物的细胞毒性是通过与微管蛋白的结合来实现，它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点。由于药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，阻碍纺锤体微管的形成，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖[20]。

2．降血压。给麻醉的猫、犬、兔静脉注射长春花生物碱1.5～4mg/kg，可产生显著的降压作用，作用持续约1小时；剂量大于4mg/kg时，血压剧烈下降并可导致死亡。长春花总碱还有扩张冠状血管的作用。

3．降血糖和降血脂。Islam等[21]发现对正常大鼠和糖尿病大鼠，长春花的石油醚和醋酸乙酯提取物能明显降低血糖水平，其中以醋酸乙酯提取物的效果最明显。与二甲双胍盐酸盐150mg/kg比较，3个提取物中醋酸乙酯提取物的降血糖和降血脂活性最强。长春花的醋酸乙酯提取物中含有黄酮类和生物碱类化合物，其抗糖尿病活性机制很可能是与其增强糖原生成、降低糖原异生作用或减少了葡萄糖在肠内的吸收作用有关。

【毒性研究】[11]长春花与长村新碱小鼠静注LD50分别为17mg/kg和2mg/kg，但长春碱腹腔注射与口服的LD50分别为3mg/kg与33mg/kg。致死量的长春碱在犬身上引起的病理改变主要为骨髓发育不全，中毒犬死于因白细胞减少所致的继发感染。长春碱于治疗剂量时可使多种动物的白细胞减少，而长春新碱于治疗剂量时一般较不易引起白细胞减少。对不同种动物的急性毒性变异较大，特别与给药途径密切相关。长春新喊于较低剂量对动物毒性不大，仅表现摄食量下降，有些动物还伴有肌肉无力。致死量的长春新碱引起动物死亡的原因尚不清楚，但其对小鼠的致死作用可被四氯叶酸对抗，而不能被叶酸对抗。

长春新碱的主要副作用是神经毒性，表现于无深部腱反射，指（趾）麻木和麻枣感，步态蹒跚，自主神经病包括腹痛和便秘，会演变成麻痹性肠梗阻，还会发生直立性低血压。曾有报道，偶然鞘内给药有致死亡之后果。长春新碱常常引起可逆性脱发。其他罕见副作用包括尿潴留、精神错乱、抑郁、激动、失眠、幻觉、血钠过低并发乙醇脱氢酶分泌不足。长春碱常见的副作用是骨髓抑制、肌痛、轻度至中度恶心和呕吐。脱发则少得多。大剂量会引起黏膜炎和剧痛性舌炎。

长春新碱0.05mg/kg即可诱发小鼠骨髓细胞姊妹染色单位互换（SCE）产生，在低于0.8mg/kg剂量下，存在剂量—效应关系。而当其剂量提高到1.5mg/kg时，SCE值降低到对照组水平，说明处于S期的细胞暴露在这种剂量的长春新碱时，DNA复制受到抑制，当剂量增至2.5mg/kg时，细胞分裂指数明显下降，而SCE值仍保持在较低水平，提示，长春新碱抑制SCE与抑制细胞分裂无相关性；长春新碱对正常人离体实验也有类似结果。对病人细胞的体内外实验表明，长春新碱能使染色体异常的频率增加，同时被分离的染色体还出现解螺旋化和粉碎化，并可见到有中期四倍异常。

【中毒机制】[22]谷氨酸、色氨酸、天门冬氨酸可拮抗长春新碱的抗肿瘤作用和毒性作用，其机制与氨基酸抑制抗癌药物进入癌细胞有关。6～15g煎汤内服，或提取物制成注射剂。由于毒性较强，应用长春碱后，多有不同程度的白细胞下降，部分病例下降较显著。对神经系统的损害导致感觉及运动障碍，刺激胃肠道，并能抑制骨髓的造血功能。此外对口腔黏膜、泌尿系统和心脏也有一定影响。

【中毒症状】[22]中毒后约3～6小时潜伏期，首先出现食欲减退、恶心呕吐、腹痛腹泻、口腔、头痛、指、趾尖端麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失、全身软弱，骨髓抑制导致血红蛋白、白细胞及血小板下降（4～10天内为最低点）、精神萎靡、眼睑下垂、运动障碍、精子形成障碍、肠黏膜肿胀、肠上皮细胞变性坏死、血压下降、呼吸加深、失眠、脱发。大剂量应用时，可出现便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留、腮腺肿痛、口干、窦性心动过速等。注射给药局部可发生栓塞性脉管炎，如漏出于血管外可引起局部坏死。

【解毒措施】[22]

1. 0.5%鞣酸溶液洗胃，然后服通用解毒剂。

2．静脉点滴葡萄糖盐水，加能量合剂。

3．白细胞下降时，可用维生素C、B1、B4、B6、利血生、鲨肝醇等；重度下降者，需多次少量输入新鲜血液。同时用青霉素、链霉素等抗生素预防感染。

4．恶心呕吐时可选用氯丙嗪、甲氧氯普胺等。

5．腹泻时用肠道收敛剂及解痉剂，如碱式碳酸铋、阿托品、颠茄片等，严重者可用复方樟脑酊，并补充水和电解质。

6．当出现周围神经炎时，根据严重程度决定停药或减量，同时口服维生素B120mg，每日3次，肌内注射维生素B12500mg，每日1次。

7．如药液漏于血管外，可用0.5%～1%普鲁卡因20～30mg，做局部封闭（如渗漏范围大可适当增加用量）。每日1次，连用3～5天。

【临床应用研究】

1．治疗非霍奇金淋巴瘤。用环磷酰胺、长春新碱和泼尼松联合化疔（简称COP）治疗51例非霍奇金淋巴瘤。方法：长春新碱1～2mg/周；静脉注射：环磷酰胺400～800mg/周，静脉注射；泼尼松10mg，口服，每日3次。以上药物连用2～3周为l疗程。间歇2周后重复。全部患者都接受2个或2个以上疗程。结果：其中25例（49%）达完全缓解（肿瘤完全消失，持续超过1十月）,16例（31%）部分缓解（肿瘤缩小50%以上，持续超过1个月），总缓解率80%。COP联台方案毒不良性反应小，主要表现为轻度至中度白细胞和血小板减少[23～24]。

2．治疗原发性血小板减少性紫癜。用长春新碱（VCR）1～2mg加生理盐水（或5%葡萄糖）20～40ml静脉缓注，每星期1次，3～4次为1疗程，治疗11例原发性血小板减少性紫斑。著效（血小板＞100 × 109/L．停药后可维持半年以上）2例，占18.2%，良效（血小板＞100 × 109/L，停药后不能维持）4例，占36.3%；稍效（血小板＜100 × 109/L，但较原来增加20 × 109/L）2例，占18.2%；无效（未能达到稍效标准）3例，占27.3%；总有效率达72.7%。

3．治疗高血压。用长春花浓缩浸膏胶囊（每粒相当于生药3g），每次2～4粒，日服3次，疗程4～8周。经治25例，显效8例（Ⅱ期5例，Ⅲ期3例）；改善6例（Ⅱ期及Ⅲ期各3例）；无效11例（Ⅱ期9例，Ⅲ期2例），总有效率56%。据观察，本品对头晕、头胀、头胀、肢麻等症状改善较明显。个别病例服药后有疲乏、口干等不良反应。

4．治疗流行性出血热。用长春新碱（VCR）1ml，加生理盐水20ml静脉推注1次，少数病例5天后半量重复1次。并结合病情，给予补液、纠正酸中毒、丹参、双嘧达莫（潘生丁）综合治疗。治53例，其中发热期及后期49例，休克期l例，发热及低血压重叠3例；按1975年全国出血热会议制定的诊断标准，轻型10例，中型18例，重型25例。治疗结果，全部治愈。未见明显不良反应。

5．治疗晚期非小细胞肺癌。用长春瑞宾加顺铂联合治疗33例非小细胞肺癌病人，总有效率52%，完全缓解3%，疗效满意；用去甲长春碱治疗552例非小细胞肺癌病人，总有效率47.1%。

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