第3章 溃疡病的发病机制(1)
溃疡病是怎么得的？
胃和十二指肠黏膜除了接触高浓度的盐酸外，还受到很多有害物质的侵袭。在正常情况下，胃与十二指肠黏膜有自身保护机能，能够抵御这些侵袭因素的损害作用。当胃、十二指肠局部黏膜损害因素和黏膜保护因素之间失去平衡时，也就是说损害因素增强和（或）保护因素削弱时，就可出现溃疡，这是溃疡发生的基本原理。我们常说的“无酸无溃疡，无幽门螺杆菌无溃疡”指的是溃疡发生的最主要的原因。其实溃疡病的发生还与很多因素有关，如遗传、药物、体质、环境、饮食、生活习惯、精神因素等。不论什么原因，只要导致黏膜损害作用增强而黏膜保护作用减弱时，就可促发溃疡发生。
胃酸和胃蛋白酶的消化作用是溃疡病发生的基础
当酸接触皮肤时，引起烧灼样感觉，如果不迅速清洗，皮肤将发红，如果酸度很强，皮肤将起泡，胃酸对胃黏膜的损害类似酸对皮肤组织的损伤。胃酸-胃蛋白酶的侵袭作用，尤其是胃酸的作用，在溃疡形成中占主要地位。？胃酸分泌过多时，胃的pH值就低，这时胃蛋白酶原就被激活而转变为胃蛋白酶，胃蛋白酶具有很强的消化作用，对胃黏膜消化而产生溃疡，因此，可以说胃酸与胃蛋白酶促进了溃疡的形成。？
溃疡只发生在与胃酸相接触的黏膜，抑制胃酸分泌可使溃疡愈合，充分说明了胃酸的致病作用。最典型的例子是胃泌素瘤（gastrinoma），此病有过多的胃酸分泌，结果在消化道多个部位产生溃疡。十二指肠溃疡患者的胃酸排出量常大于正常人，胃酸增多在十二指肠溃疡的发病中占主导地位；胃溃疡时并无胃酸分泌过多的现象，胃酸分泌多为正常或偏低，但这并不说明胃酸对胃溃疡的形成不重要，因为溃疡总是在有酸的环境下发生，只是胃溃疡的形成原因以胃黏膜保护因素削弱更为重要，原来正常的胃酸容易侵袭受损伤的胃黏膜而导致胃溃疡的形成。
胃酸和胃蛋白酶是胃液的主要成分，也是对胃十二指肠黏膜有侵袭作用的主要因素。胃酸是由壁细胞所分泌，一般认为，正常人平均每日胃酸分泌量1000～1500毫升，盐酸浓度达40mmol/L，十二指肠溃疡的胃酸分泌量可达1500～2000毫升，盐酸浓度高达40～80mmol/L，明显超过正常范围；而胃溃疡病人多数在正常范围。午夜胃酸分泌明显增多，可超过正常值1倍。晚间胃酸过多分泌导致十二指肠的酸负荷多，此时因无食物的中和而更具侵袭性。胃蛋白酶由胃壁主细胞分泌，对胃黏膜有侵袭作用。胃蛋白酶的生物活性取决于胃液的pH，其最适pH为1.8～2.2，也就是说在这种情况下胃蛋白酶的活性最大。当胃液pH为6时，胃蛋白酶的活性几乎消失，pH为7时则丧失其活性。
为何十二指肠溃疡病人的胃酸分泌会增多？
其主要原因之一是病人壁细胞群总数（Parietalcellmass，PCM）增多。胃酸是由壁细胞所分泌的，壁细胞群总数与胃酸分泌量密切相关。正常人的胃黏膜内大约有10亿个壁细胞，平均每小时分泌盐酸22mmol。十二指肠溃疡患者的壁细胞总数平均为19亿，每小时分泌盐酸约42mmol，比正常人高1倍左右。此浓度盐酸对完整的胃黏膜也不至于引起太大的损害，但如果有氢离子返流到胃黏膜，就会引起黏膜损害，甚至引起溃疡病。
其二是壁细胞对刺激物质的敏感性增强。包括食物在内的不同物质刺激刺激十二指肠溃疡患者胃黏膜，胃酸分泌反应往往大于正常人。壁细胞膜表面有3种受体：①乙酰胆碱受体，我们常说的植物神经功能紊乱，迷走神经兴奋时产生乙酰胆碱，可以通过此受体刺激胃酸分泌；②胃泌素受体，胃腺体有一种胃泌素细胞也叫G细胞能分泌胃泌素；③组胺受体，邻近的肥大细胞产生组胺。当这些刺激因素与壁细胞膜上的这些受体结合后，壁细胞则分泌大量的盐酸，促进溃疡形成。
什么是幽门螺杆菌？
过去一直认为溃疡病的发病原因就是胃酸分泌过多所致，但近20年来，经国内外医学家们的研究，发现在胃和十二指肠内，生存有一种叫做“幽门螺杆菌”（简称Hp）的细菌，证实此菌与溃疡病的发病关系极为密切，并且已经证明是溃疡病发病的另一重要病因。有些学者因此提出了“没有幽门螺旋杆菌，就没有溃疡”的观点。溃疡病之所以难彻底治愈和容易复发，主要是在治疗上只注意了酸而忽略了这种细菌的缘故。
幽门螺杆菌是1983年澳大利亚科学家Marshall和Warren发现的，并指出与慢性胃病的关系，以后，各国研究人员开始进行研究。幽门螺旋杆菌是一种寄生于胃里的致病菌，呈螺旋状，微厌氧、对生长条件要求十分苛刻。用革兰氏染色呈阴性。Hp是目前所知能够在人胃中生存的惟一微生物。它生存于胃肠道粘液中，表面光滑，有4～6条位于一端的鞭毛，由于具有鞭毛与螺旋体型，就能“钻透”粘液层而接近胃黏膜表面，但在胃液中不易发现Hp。Hp在胃黏膜中的分布呈两种形式：一是存在于较深层的碱性粘液中；一是聚集在胃上皮细胞表层的一些特殊部位周围。Hp在粘液中有很强的运动能力，在10倍于使大肠杆菌不能活动的粘液中，仍能“钻行”无阻。
人们是如何感染上幽门螺杆菌的？
幽门螺杆菌的来源不明确，但肯定是后天传染的，这一点已得到公认。从唾液、十二指肠液、胆汁、粪便、尿液中均不能培养出这种细菌，但它可在家庭成员中传播。Hp不是偶然进入胃内的一般细菌，而是致病菌，因为有以下支持点：①有Hp大量存在的胃黏膜表面，此处的上皮变薄，并有炎症细胞浸润；②用抗生素除去细菌，这些损害可恢复；③Hp感染病人血清中可发现特异的抗体；④志愿受试者吞服Hp后发生了胃炎。
Hp在人群中的感染率非常高，正常人群中能检查到的少于6%，而胃病人群中可以高达50%～80%。全球约有一半人口感染Hp，发达国家的感染率要低一些，发展中国家的感染率要高得多。我国属于Hp感染率比较高的国家，有人估计感染率可达40%左右。男性略高于女性，我国北方地区的感染率高于南方地区，这么高的感染率是怎么来的呢？目前对它的传染源与传播途径不是很清楚，认为粪-口传播是主要途径，有人报道Hp感染与水源有关，家庭成员间密切接触是否会造成Hp感染，结论尚不一致，但Hp感染确有在家庭中聚集现象。虽然Hp感染有遗传方面的原因，但生活环境比遗传更重要。就人群总的情况来说，Hp检出率儿童远低于成人，随着年龄增长检出率逐渐增加。男性、吸烟者容易感染Hp，而与饮酒、药物或抗酸剂的服用无关。
幽门螺杆菌是如何引起溃疡病的？
幽门螺杆菌寄生在胃黏膜组织中，它是引起各型慢性胃炎和溃疡病的主要致病细菌。凡组织学显示有慢性炎症的胃黏膜，多可检出Hp，组织学正常的胃黏膜，检出Hp的机会就极少。67%～80%的胃溃疡和95%的十二指肠溃疡是由Hp引起的，几乎所有十二指肠溃疡都有Hp感染的慢性胃窦炎存在，而大多数胃溃疡是在慢性胃窦炎的基础上发生的。正常人十二指肠黏膜不能生长Hp，但如在此部位有胃窦黏膜生长，医学上也叫胃窦上皮化生，Hp就能在十二指肠黏膜存活。十二指肠黏膜的胃上皮化生，主要是胃酸、胃蛋白酶不断刺激所致，可为Hp定居和感染创造条件，引起十二指肠球炎，削弱了黏膜抵抗力，然后发生溃疡。
Hp一旦进入胃内，就会粘附在胃粘液层，直接侵袭到胃黏膜细胞，破坏胃的粘液屏障，并且产生某些致病性化学物质，这些化学物质能诱发炎症与溃疡；同时Hp促使胃分泌过量的胃酸“浸泡侵袭”双重作用使黏膜形成炎症、溃疡。Hp自己也生产空泡细胞毒素（VacA），这种毒素使胃黏膜上皮细胞剥落，导致炎症和溃疡。Hp产生的尿素酶可分解尿素生成氨，自己藏在碱性的氨云中，逃避胃酸的侵袭，同时氨对胃黏膜有破坏作用；Hp还能产生黏膜水解酶参与黏膜层的降解，使得上皮对酸的损伤更加敏感；最后由炎症引起的细胞因子产生也可能在黏膜损伤及其随后的溃疡形成中发挥作用。
Hp感染后，经数周或数月引发慢性浅表性胃炎，数年或数十年后发展成为十二指肠溃疡、胃溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、慢性萎缩性胃炎等，而后者又是导致胃癌的最危险因素之一。专家们认为，幽门螺旋杆菌感染使患胃癌的危险性增加了2.7～12倍，如果没有幽门螺旋杆菌感染，至少有35%-89%的胃癌不会发生，世界卫生组织将Hp定为胃癌的I类致病因子。而胃和十二指肠溃疡病人，只有彻底杀灭Hp，才能使溃疡病不再复发。